疏肝滋腎清心方對心腎綜合征情緒障礙病人心腎功能、血流動力學、血管內皮功能的影響

姚 嵐，畢菲菲，裴立娟，劉 帆

心腎綜合征是指因心臟和腎臟兩個器官其中之一的急慢性功能衰竭而引起的另一器官功能衰竭。Ⅱ型心腎綜合征是由慢性心力衰竭引起的以水腫、少尿、蛋白尿為特征的腎功能損傷。目前，臨床上認為心力衰竭時血流動力學改變是導致腎臟功能衰竭的主要始動因素，心臟血流灌注降低不僅直接影響腎臟血流灌注，導致缺血缺氧，也可因再灌注損傷時產生的大量活性氧導致血管內皮功能損傷，加重腎臟炎癥反應[1]。臨床上對于Ⅱ型心腎綜合征的治療除利尿劑、β受體阻滯劑、抗血小板藥物以及降壓、降脂類藥物外，基于中醫辨證的中藥治療也在較多臨床實踐中證實有較好的療效。本研究旨在探討疏肝滋腎清心方對心腎綜合征情緒障礙病人心腎功能、血流動力學、血管內皮功能的影響及其作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月—2020年1月于我院就診的89例心腎綜合征情緒障礙病人進行前瞻性研究，采用隨機數字表法將病人分為研究組與對照組。研究組45例，男25例，女20例；年齡58～68(62.81±5.38)歲；美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級14例，Ⅲ級27例，Ⅳ級4例。對照組44例，男23例，女21例；年齡57～67(62.32±5.66)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級13例，Ⅲ級29例，Ⅳ級2例。兩組性別、年齡、心功能分級等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參考2008年世界腎臟病學會議[2]制定的Ⅱ型心腎綜合征診斷標準：①由慢性心力衰竭引起的慢性腎臟病；②原發病為慢性心臟病，隨著病情發展繼發性出現水腫、少尿等腎功能異常癥狀；③腦鈉肽(BNP)≥300pg/mL，或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)≥450 pg/mL(<50歲)或≥900 pg/mL(50～75歲)或≥1 800 pg/mL(>75歲)；④血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)含量異常，腎小球濾過率(GFR)下降或最終出現蛋白尿癥狀。

慢性腎臟病參考腎臟病改善全球預后工作組(KDIGO)發布的《慢性腎臟病評估和管理臨床實踐指南》[3]：腎損傷病史超過3個月，其中腎損傷可表現為腎臟形態學異常、有血尿成分異常等明顯腎損傷指標或腎臟影像學檢查異常，可伴有腎小球濾過率降低。腎臟病分期標準：Ⅰ期有腎損傷指標，腎小球濾過率大于90 mL/(min·1.73 m2)；Ⅱ期有腎損傷指標，腎小球濾過率輕度降低，范圍為60～89 mL/(min·1.73 m2)；Ⅲ期腎小球濾過率中度降低，范圍為30～59 mL/(min·1.73 m2)；Ⅳ期腎小球濾過率嚴重降低，范圍為15～29 mL/(min·1.73 m2)；Ⅴ期為腎衰竭，腎小球濾過率低于15 mL/(min·1.73 m2)，并接受血液透析。

慢性心力衰竭診斷標準參考中華醫學會心血管病學分會發布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]：①有氣促、喘息、陣發性夜間呼吸困難、乏力疲倦、運動耐力降低等典型的心力衰竭臨床癥狀；②有心力衰竭的相應體征，例如外周水腫、肺部啰音、頸部靜脈壓強升高、肝頸靜脈返流征、第三心音奔馬律等；③血清NT-proBNP含量>125 pg/mL；④可發現并證實伴有導致心力衰竭的基礎心血管疾病。

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中心腎陽虛證辨證標準，主癥為心悸、胸悶氣短、氣喘、下肢浮腫、身寒肢冷，次癥為尿少、腹脹，伴有胸腹水，舌脈表現為舌質暗、苔白、脈浮細。

1.2.2 納入標準 ①經以上診斷標準確診為Ⅱ型慢性心腎綜合征、中醫辨證類型為心腎陽虛證的非血液透析病人；②NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者；③抑郁自評量表(SDS)評分≥50分或焦慮自評量表(SAS)評分≥50分伴有情緒障礙的病人；④年齡18～70歲；⑤腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)持續超過3個月者；⑥自愿參與本研究并簽署知情同意書者。

1.2.3 排除標準 ①血流動力學紊亂者；②合并自身免疫缺陷性疾病、敗血癥、嚴重感染、惡性腫瘤者；③妊娠或哺乳期婦女；④精神障礙或無法正常交流溝通者；⑤有嚴重藥物過敏史者。

1.3 治療方法 對照組行基礎對癥治療，在注意休息、低鹽低脂和優質低蛋白飲食的基礎上，口服利尿劑、β受體阻滯劑等，對合并高血壓的病人行充分評估后酌情給予降壓藥合理控制血壓，并根據病人病情給予他汀類藥物、血管擴張劑、抗血小板藥物進行治療。

研究組在此基礎上服用疏肝滋腎清心方，組方為黃芪20 g，茯苓20 g，白術15 g，柴胡15 g，香附9 g，山萸肉12 g，知母9 g，丹參9 g，川芎9 g，炙甘草6 g，使用煎藥機煎藥，每日1劑，每劑300 mL，早晚分次溫服。兩組病人均連續治療4周。

1.4 觀察指標 ①參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中心力衰竭中醫證候療效量化分級標準，將心悸、胸悶氣短、倦怠乏力、下肢浮腫、尿少等癥狀根據輕、中、重分別計2分、4分、6分，相加即為中醫證候積分，總分越低則癥狀改善越明顯。于治療前后分別對兩組病人行心臟多普勒彩超檢查，檢測并記錄LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDD)和左室收縮末期內徑(LVESD)。③治療前后分別檢測兩組病人Scr、血尿酸(UA)、血BUN等腎功能指標水平。④治療前后分別對兩組病人行腎臟多普勒彩超檢查，根據腎動脈收縮期峰值血液流速、舒張末期血液流速計算阻力指數(RI)，并根據腎動脈內徑、時間速度積分、心率計算腎血流量。⑤治療前后分別對兩組病人采用硝酸還原酶法測定血漿一氧化氮(NO)含量，放射免疫法測定血清內皮素-1(ET-1)含量。

1.5 療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中心力衰竭和慢性腎衰竭疾病療效判定標準進行綜合評定。①顯效：Scr降低超過20%或內生肌酐清除率增加超過20%，心力衰竭基本控制或心功能提高2級；②有效：Scr降低超過10%或內生肌酐清除率增加超過10%，心功能提高1級；③穩定：Scr無增加或降低不足10%，內生肌酐清除率無降低或增加不足10%，心功能提高不足1級； ④惡化：Scr增加，內生肌酐清除率降低，心功能惡化1級或以上。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。定量資料采用t檢驗，定性資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組臨床療效明顯優于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫證候積分均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較 治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF均較治療前明顯升高，且研究組高于對照組(P<0.05)；LVEDD、LVESD均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較(±s)

2.4 兩組Scr、UA、BUN水平比較 治療前，兩組血Scr、UA、BUN水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Scr、UA、BUN水平均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血Scr、UA、BUN水平比較(±s)

2.5 兩組RI、腎血流量比較 治療前，兩組RI、腎血流量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組腎血流量均較治療前明顯升高，且研究組高于對照組(P<0.05)；兩組RI均較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組RI、腎血流量比較(±s)

2.6 兩組ET-1、NO水平比較 治療前，兩組ET-1、NO水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NO水平均較治療前明顯升高，且研究組高于對照組(P<0.05)；ET-1水平均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組ET-1、NO水平比較(±s)

3 討 論

3.1 西醫對慢性心腎綜合征情緒障礙的認識 Ⅱ型心腎綜合征是指由慢性心力衰竭引起的以水腫、少尿、蛋白尿為特征的腎功能障礙性疾病，且較多研究報道心腎綜合征病人可伴發不同程度的情緒障礙，有研究指出心功能衰竭病人自主神經系統功能受影響時下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性較高，導致交感神經系統興奮而分泌大量兒茶酚胺，抑制神經中樞分泌5-羥色胺等神經遞質，同時腎上腺皮質激素以及皮質醇等激素分泌增多，從而導致抑郁、焦慮等不良情緒的發生[6]。心功能衰竭與腎功能衰竭之間的聯系主要為血流動力學的影響以及氧化應激、炎癥反應等，心臟血流灌注降低直接影響腎臟血流灌注，腎臟細胞因缺血缺氧凋亡；同時隨著腎臟血管阻力增加，腎臟可進一步發生硬化，加重腎損害；此外，再灌注損傷時產生的大量活性氧導致血管內皮功能損傷，也可加重腎臟炎癥反應[7]。

3.2 中醫對慢性心腎綜合征情緒障礙的認識及方義分析 中醫將Ⅱ型心腎綜合征歸屬于“喘證”“胸痹”“水腫”“心悸”等范疇。中醫認為心為君火，腎為相火，心火下降則可溫腎水，腎水上濟則可滋心火，二者相交相濟，使水火濟以安其神、定其志。從心水角度看，本病病因在于心陽虛；從腎水角度看，本病病因在于腎氣衰，而心衰病人心不主脈，血運失利，臟腑組織失養，累及腎后水液代謝不利，水停濁行，引發腎??；腎病日久亦可上犯于心，腎水衰而無以上濟心火，膀胱氣化不利，成飲成痰，血行不暢，瘀阻于心，加之肝主一身之陽氣，肝郁滯則心氣不達，下克脾土、生血無源，心脈攣急愈重，心、肝、腎三臟腑互相影響，肝氣郁結，心陽虛衰，故見此癥[8-9]。疏肝滋腎清心湯由黃芪、茯苓、白術、柴胡、香附、山萸肉、知母、丹參、川芎、炙甘草配伍而成，方中黃芪為補氣之要藥，配伍茯苓、白術理氣健脾、利水滲濕，共為君藥；柴胡疏肝解郁、和解表里，香附理氣寬中，共治肝氣郁結之癥，山萸肉入心、肝、腎三經，可補肝腎、澀精氣，共為臣藥；佐之知母滋陰潤燥，丹參活血祛瘀、清心除煩，川芎活血行氣，治療胸痹心痛，炙甘草為使藥，起調節諸藥藥性并兼引入理之功，全方共奏抑肝陽、滋腎陰、清心火之效[10]。戢晴等[11]在對順鉑誘導的急性腎損傷大鼠的實驗中發現黃芪甲苷可有效降低大鼠血清中BUN、Scr含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，其作用機制可能是通過調控核轉錄因子E2相關因子2(Nrf2)/血紅素加氧酶1(HO-1)通路發揮作用。李佳丹等[12]研究指出，茯苓多糖可降低db/db小鼠腎臟病理損傷程度并調節p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化水平。張玉霞等[13]研究指出山茱萸總苷可有效降低免疫球蛋白A(IgA)腎病大鼠血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)、白細胞介素-18(IL-18)等細胞因子含量，同時腎組織IgA沉積降低，提示能較好地改善腎組織病理變化和調節細胞炎性因子含量。宋宏界等[14]在對壓力負荷性心肌損傷小鼠的研究中發現，丹參酮ⅡA可下調Caspase-3蛋白表達，調節炎癥反應，并抑制心肌細胞凋亡。

3.3 疏肝滋腎清心方用于心腎綜合征情緒障礙病人療效分析 本研究結果表明，研究組臨床療效明顯優于對照組(P<0.05)。治療后，兩組中醫證候積分均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。說明疏肝滋腎清心方治療慢性心腎綜合征情緒障礙病人臨床療效較好。治療后，兩組LVEF均較治療前明顯升高，且研究組高于對照組(P<0.05)；LVEDD、LVESD均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。說明疏肝滋腎清心方可改善病人心室肥大和心臟血液循環。Scr由肌肉組織代謝和食物攝入轉化而來，反映腎小球濾過功能和腎小管分泌功能。UA來源于嘌呤代謝，腎臟發生損傷時其機體清除率較低。BUN可反映腎小球對于尿素的濾過能力，治療后兩組Scr、UA、BUN均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。說明疏肝滋腎清心方可改善病人腎功能。血流動力學病變是導致心腎綜合征的重要因素，心臟血流低輸出量可直接影響腎臟血流灌注，從而導致腎臟組織細胞缺血缺氧壞死。治療后兩組腎血流量均較治療前明顯升高，且研究組高于對照組(P<0.05)，RI均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。說明疏肝滋腎清心方具有改善病人腎臟血流動力學的作用。此外，有研究指出神經內分泌系統過度激活與心腎綜合征的發病具有密切聯系，血管緊張素Ⅱ可誘導產生大量活性氧并引發炎癥反應，在多種炎性因子的作用下出現血管內皮損傷，此時血管內皮細胞舒張因子NO的分泌減少，收縮因子ET-1含量上升，導致血管內皮功能障礙，不僅促進動脈粥樣硬化，也在炎癥因子的作用下加重了腎功能損害[15]。治療后兩組NO均較治療前明顯升高，且研究組高于對照組(P<0.05)，ET-1均較治療前明顯降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。說明疏肝滋腎清心方可改善血管內皮功能、降低機體炎癥反應。

綜上所述，疏肝滋腎清心方能改善心腎綜合征情緒障礙病人心腎功能、腎臟血流動力學以及血管內皮功能，其作用機制可能是通過調節血管內皮因子含量增強腎臟血流灌注，從而改善心腎功能。