中青年人群血尿酸水平與非酒精性脂肪性肝病及頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

徐 琦,趙冬暉,張玲玲,王 旭,王泰蓉

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 健康管理科,上海,200080; 2.上海市統(tǒng)計(jì)局,上海,200041;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系,上海,200025; 4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院 健康管理科,上海,200020)

近年來，隨著人們生活水平的提高，血尿酸(SUA)水平、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率以及心腦血管疾病患病率均呈逐步升高的趨勢。SUA是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物，而高尿酸血癥(HUA)是因代謝異常導(dǎo)致的常見的代謝性疾病，目前其患病率呈年輕化、普遍化的趨勢。研究[1]顯示SUA升高與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。目前，研究[2]比較認(rèn)可的NAFLD發(fā)病機(jī)制是“二次打擊”學(xué)說，其中HUA被認(rèn)為是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的重要原因。SUA水平的升高亦可增加心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)是頸內(nèi)動(dòng)脈病變的病理基礎(chǔ)，與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是無癥狀患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)后評估指標(biāo)[4]。本研究探討中青年人群中不同SUA水平對NAFLD及CAS的影響，分析SUA水平在NAFLD及CAS發(fā)生、發(fā)展中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3—6月參加健康體檢的在職職工1 274例為研究對象，其中男932例，女342例，年齡22～64歲，平均(38.61±10.45)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):有完整實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)及肝臟和頸動(dòng)脈超聲檢查報(bào)告者。排除標(biāo)準(zhǔn):① 合并酒精性肝病、病毒性肝炎或其他導(dǎo)致脂肪肝的慢性肝臟疾病者;② 合并甲狀腺功能減退、庫欣氏綜合征、藥物(胺碘酮、糖皮質(zhì)激素)使用等可導(dǎo)致脂肪肝的患者;③ 合并嚴(yán)重的肝功能不全、腎功能不全、心臟疾病、肺臟疾病者;④ 合并肝臟及其他系統(tǒng)惡性腫瘤者;⑤ 合并其他影響全身代謝狀態(tài)的情況，如妊娠、哺乳等者;⑥ 數(shù)據(jù)不完整者。

1.2 研究方法

收集患者的一般檢查資料(身高、體質(zhì)量、血壓)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂4項(xiàng)、肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等]、儀器檢查結(jié)果(心電圖、腹部超聲、頸部血管超聲)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

① HUA:SUA≥420 μmol/L[5]。② FBG升高:FBG≥6.1 mmol/L;HbA1c升高:HbA1c≥6.5%[6]。③ 血脂異常:總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L,甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤1.0 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L,存在其中任意1項(xiàng)即為脂代謝異常[7]。④ NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]標(biāo)準(zhǔn)。⑤ 頸部血管超聲診斷標(biāo)準(zhǔn):頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)≥1.0 mm為內(nèi)膜增厚;頸動(dòng)脈斑塊:CIMT≥1.5 mm,或血流充盈缺損。若受檢者同時(shí)存在斑塊和內(nèi)膜增厚，僅統(tǒng)計(jì)斑塊，不再統(tǒng)計(jì)內(nèi)膜增厚。頸動(dòng)脈粥樣硬化:存在頸部血管斑塊和(或)CIMT≥1.0 mm[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 SUA水平與性別、年齡的關(guān)系

除60～64歲年齡組外，其他各年齡段男性SUA水平均高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),其中男性SUA水平隨年齡增長呈遞減趨勢，女性SUA水平隨年齡增長而呈遞增趨勢。見表1。

表1 SUA與性別、年齡的關(guān)系

2.2 不同性別受檢者各年齡段HUA檢出率比較

1 274例受檢者共檢出HUA 453例，總檢出率為35.56%;男性HUA總檢出率為43.56%,女性HUA總檢出率為13.74%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);各年齡段男性HUA檢出率均高于女性，其中≤40歲、41～49歲的男性與女性HUA檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同性別各年齡段的HUA檢出率[n(%)]

2.3 SUA水平與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

SUA水平與FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C呈顯著正相關(guān)(r=0.113、0.092、0.130、0.431、0.202,P≤0.001)，與HDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.365,P<0.001)。

2.4 按照四分位分組的SUA水平與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的比較

進(jìn)一步按照SUA水平四分位進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)Q1～Q4組中男性和女性人群隨著SUA水平的升高,TC、TG、HDL-C、LDL-C逐漸趨向異常，特別是Q4組與Q1組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、表4。

表3 男性不同SUA水平與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的比較

表4 女性不同SUA水平與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的比較

2.5 不同SUA水平與血糖、脂肪代謝異常、NAFLD和CAS的相關(guān)性

男性中FBS升高比率、脂肪代謝異常比率、NAFLD檢出率和CAS檢出率分別為10.62%、40.02%、55.69%、13.52%,女性中分別為2.92%、15.79%、17.25%、1.75%。多因素Logistic回歸分析顯示，隨著SUA水平的升高，脂代謝異常、NAFLD、CAS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高，除男性CAS組外，脂代謝異常、NAFLD、CAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)都是Q4組最高。

校正其他因素后，以Q1組為參照組，男性Q4組的脂代謝異常和NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加221.5%(OR=3.215,95%CI為2.154～4.798)、216.3%(OR=3.163,95%CI為1.999～5.005),男性Q3組的CAS患病風(fēng)險(xiǎn)增加87.9%(OR=1.879,95%CI為1.031～3.426);女性Q4組的脂代謝異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)增加169.8%(OR=2.698,95%CI為1.105～6.587)。見表5、表6。

表5 不同SUA水平與血糖、脂肪代謝異常的相關(guān)性

表6 不同SUA水平與NAFLD、CAS的相關(guān)性

3 討 論

SUA水平受年齡、性別、種族、遺傳、飲食習(xí)慣、藥物、環(huán)境等多種因素影響，目前中國HUA呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)陸的發(fā)展趨勢[5,10]。本研究中，年齡低于60歲的患者中，男性SUA水平高于女性，其中男性中≤40歲患者的SUA水平最高，女性SUA則隨年齡增長而逐漸上升。HUA總檢出率為35.56%,各年齡段的男性HUA的患病風(fēng)險(xiǎn)均高于女性，其原因可能與中青年女性雌激素水平較高有關(guān)，而雌激素有促進(jìn) SUA排泄的相關(guān)作用，從而導(dǎo)致男性SUA水平高于女性[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)SUA水平與TC、TG、LDL-C呈顯著正相關(guān)，與HDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步按照SUA水平四分位進(jìn)行分組，隨著SUA水平的升高,TC、TG、HDL-C、LDL-C逐漸趨向異常，特別是Q4組與Q1組的差異性較大。多因素Logistic回歸分析顯示，隨著SUA水平的升高，脂代謝異常、NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，以Q1組為參照組，男性Q4組的脂代謝異常和NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加221.5%、216.3%,女性Q4組脂代謝異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)增加169.8%。

研究[12]顯示,SUA水平升高可抑制脂蛋白脂肪酶的活性，加重了脂代謝異常。SUA水平升高與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，即使對性別、年齡及其他代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了校正，這種關(guān)系仍然存在[1]。正常范圍內(nèi)的SUA水平升高也可能是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。SUA水平的升高會(huì)加重胰島素抵抗，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)果糖代謝，這或許是增加NAFLD發(fā)生及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制[14]。此外,SUA水平升高可直接引發(fā)脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A羧化酶1的高表達(dá)，導(dǎo)致脂肪的生成并在肝部堆積[15]。

研究[5]顯示,SUA水平與心腦血管疾病危險(xiǎn)因素及心腦血管疾病密切相關(guān)。HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)疾病(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件等)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，隨著SUA水平的升高，男性Q3組的CAS患病風(fēng)險(xiǎn)增加87.9%。鑒于女性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)較少，其結(jié)論需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。SUA水平升高引起CAS患病風(fēng)險(xiǎn)增加的可能機(jī)制[16-17]有:① 高尿酸可以減少一氧化氮的產(chǎn)生并降低其生物利用率，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙;② 高尿酸可以導(dǎo)致多種炎癥因子的釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng);③ 高尿酸可以引發(fā)低密度脂蛋白氧化;④ 高尿酸可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生。上述作用都可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

研究[18-19]認(rèn)為NAFLD在有代謝綜合征的人群中患病率高，可能與心腦血管疾病有共同的危險(xiǎn)因素。在臨床上,NAFLD更傾向于合并肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常和高血壓等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，而且NAFLD患者最常見的死亡原因是心血管疾病相關(guān)死亡[20]。本研究中，中青年男性的NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)高于CAS,可能與研究對象以中青年為主以及病程相對較短而不足以形成CAS有關(guān)。研究[21-23]報(bào)道SUA與糖代謝密切相關(guān)，本研究也發(fā)現(xiàn)SUA水平與FBG、HbA1c呈正相關(guān)。進(jìn)一步按照SUA水平四分位進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)隨著SUA水平的升高，中青年女性FBG有升高,HbA1c亦輕度升高;男性則表現(xiàn)為FBG、HbA1c均在較高水平，較女性明顯增高，而生活方式不良可能是主要原因，而不同SUA水平與糖代謝的相互影響并不顯著。本研究為回顧性橫斷面研究，未將SUA水平結(jié)合年齡、病程等對NAFLD及CAS的發(fā)病關(guān)系進(jìn)行縱向分層研究，后續(xù)研究中需加強(qiáng)。

綜上所述，中青年人群SUA水平與FBG、脂代謝異常、NAFLD和CAS患病率均顯著相關(guān)，且男性患病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于女性。中青年男性是防治NAFLD和早期CAS的重點(diǎn)人群，需做好健康宣教，督促其改善生活方式，指導(dǎo)其積極、有效地開展健康管理。