川崎病并發冠狀動脈病變風險的列線圖模型的構建與分析

龍 超,張 睿,黃 飛,王小菊

(湖北醫藥學院附屬隨州市中心醫院 兒科,湖北 隨州,441300)

川崎病(KD)是一種病因不明，且好發于5歲以下兒童的急性非特異性全身血管炎綜合征，主要累及全身中小動脈。冠狀動脈病變(CAL)為KD主要并發癥，是目前兒童后天性最常見的獲得性心血管疾病的病因之一[1]。急性期未經治療的KD患兒15%～25%易并發CAL,甚至發生冠狀動脈瘤，心血管病變嚴重可導致缺血性心臟病、心肌梗死，甚至危及患者生命[2]。近年來,CAL的發病率逐年上升，早期準確評估冠狀動脈損傷風險，及時予以干預，有助于改善患者預后。因此，建立性能良好的預測模型有助于識別CAL高風險患兒，對指導臨床工作有切實意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年6月—2021年5月湖北醫藥學院附屬隨州市中心醫院兒科收治的KD患兒165例的臨床資料。男102例，女63例，按照心臟多普勒超聲結果將其分為冠狀動脈病變組(CAL組)70例和非冠狀動脈病變組(NCAL組)95例。納入標準:參考《諸福棠實用兒科學》(8版)[3],發熱持續5 d以上，具備以下至少4項者，排除其他疾病即可診斷KD。① 四肢末端變化，急性期手掌和腳底紅斑，手足硬性水腫;恢復期指趾端甲床脫皮。② 多形性皮疹。③ 雙眼結膜一過性充血，非化膿性，無滲出。④ 口腔黏膜改變，口唇皸裂、楊梅舌、口腔粘膜彌漫性充血。⑤ 頸部淋巴結非化膿性腫大(直徑>1.5 cm)。如臨床表現不足4項，但超聲心動圖提示冠狀動脈損害，也可診斷為KD。根據《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理意見(2020修訂版)》中CAL的診斷標準分組。排除標準:① 未明確診斷KD者;② 臨床數據缺失、資料不完整者;③ 無超聲心動圖結果者;④ 各種病因導致肝腎功能損害、貧血、低白蛋白血癥、營養不良者;⑤ 遺傳代謝病、先天性畸形、先天性心臟病患兒;⑥ 出疹性病毒感染、猩紅熱、風濕免疫性疾病、血液系統疾病、腫瘤等患兒。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料:包括年齡、性別、臨床表現、混合感染。

1.2.2 實驗室指標:包括白細胞(WBC)、中性粒細胞百分比(NE%)、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、C反應蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板分布寬度(PDW)。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患兒臨床資料和生化指標比較

CAL組患兒70例，男38例(54.3%),女32例(45.7%)。NCAL組95例，男64例(67.4%),女31例(32.6%)。分析得出發熱時間≥10 d、合并支原體感染、WBC>20×109/L、高PLT計數、高CRP與ALB比值、高PDW是CAL發生的相關危險因素(P<0.05)。見表1、表2。

表1 2組患兒臨床資料比較

表2 2組患者生化指標比較

2.2 LASSO回歸用于CAL風險篩查

由于不同自變量之間存在一定相關性，為進行降維處理，并篩選出最具代表性的CAL風險因素，對所有自變量進行LASSO回歸分析，由圖1B可知，隨著懲罰系數λ的變化，模型初始納入的自變量的系數被逐步壓縮，最后部分自變量系數被壓縮為0，從而避免模型過度擬合。為尋找最佳懲罰系數λ,使模型性能優良且影響因素最少，選擇10倍交叉驗證，篩選最具潛力的參數。利用Logistic回歸篩選出5個最具潛力的預測因子(發熱時間≥10 d、支原體感染、WBC>20×109/L、PLT計數、CRP與ALB比值) (見圖1A、圖1B) 。將上述5個危險因子納入Logistic回歸并構建列線圖，每一預測指標刻度線上的數值對應評分刻度線上的評分，所有預測指標相加為總評分，總評分對應川崎病合并CAL風險預測值(見表3、圖2)。根據圖2列線圖模型，假定1名患兒發熱時間>10 d,WBC>20×109/L,PLT 500×109/L,合并支原體感染,CRP與ALB比值為1.5,由列線圖模型計算該患兒KD合并CAL的總評分為72分，根據預測該患兒合并CAL的概率約90%,該患兒具有較高的概率合并CAL。

A:LASSO模型中通過10倍交叉驗證方法篩選參數;B:LASSO篩選變量動態過程圖。

表3 KD并發CAL危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖預測性能評估

應用ROC曲線分析列線圖模型預測CAL風險的效率(見圖3),AUC為0.841(95%CI為0.782～0.900),靈敏度為85.7%,特異度為71.6%。對該模型進行Bootstrap法做內部驗證，結果顯示:校正曲線和理想曲線貼合良好(見圖4);C-index指數為0.846,提示模型的區分度較高。此外,Hosmer Lemeshow的檢驗水準P=0.507也表明此次預測模型的擬合優度較好。決策曲線分析，當閾概率在66%以下時，該模型預測CAL凈收益率大于0,模型進行風險評估有臨床意義(見圖5)。

3 討 論

KD是一種病因不明的急性、免疫性、血管炎性疾病，其臨床特征多樣。CAL是KD最嚴重的并發癥，CAL累及左主干近端及左前降支近端最多見，其次為左冠狀動脈主干，孤立的遠端動脈瘤較為罕見[4]。隨著國內外對于KD的研究深入，人們發現KD并發CAL是兒童期冠脈損傷的主要病因，目前已取代風濕熱成為后天獲得性心臟病的首位病因。因此，分析KD合并CAL的風險，在病程早期尋找有效指標預測KD合并CAL,指導臨床對其進行干預治療以及KD患兒預后至關重要。

研究[5]表明，導致KD合并CAL的影響因素較多，綜合國內外醫學中心及川崎病指南，男性、低血鈉、AST升高、血中性粒細胞分類高、熱程≥10 d、WBC>20×109/L、ALB降低、貧血、不完全川崎病等可作為CAL的危險因素。趙春娜等[6]研究發現，男性、無反應型KD、發熱時間≥10 d、CRP升高及低ALB為KD并發冠狀動脈損害的獨立高危因素。KD合并CAL臨床表現多樣，危險因素較多，各危險因素彼此存在交互作用，變量之間可能存在共線性。LASSO 回歸方法是一種用于多共線數據或高維數據的高級變量選擇算法，通過構造懲罰函數不僅可以簡化模型的復雜性，而且可以提高模型的預測精度[7]。因此，本研究利用LASSO回歸通過調取KD的臨床資料并結合相關文獻公認的風險因素對變量進行篩選，最終獲得了5個潛在預測因子，研究發現發熱時間≥10 d、合并支原體感染、WBC>20×109/L、高PLT計數、高CRP與ALB比值是CAL發生的相關危險因素(P<0.05)。將上述危險因素進行多因素logistic回歸并構建KD合并CAL個體化預測其發生概率的列線圖模型，從多角度進行驗證。

KD患兒起病發熱時間≥10 d是預測CAL的危險因素，與相關研究[8]結論一致，隨著發熱時間越長，體內炎性反應時間越長，血管損害進行性加重,CAL發生率也就越高。支原體感染也是危險因素之一，其侵犯機體促使炎性細胞因子激活，損傷血管內皮細胞，破壞細胞膜及血管壁，產生血管炎癥反應，損傷冠狀動脈。李金玲等[9]發現，合并支原體感染的KD患兒的冠狀動脈損傷明顯，提示支原體感染與KD患兒的冠狀動脈擴張具有一定的聯系。本研究中CAL組支原體感染概率顯著高于NCAL,提示臨床診療中需警惕KD合并支原體感染的患兒并發CAL。KD屬于一種全身炎性反應，急性期WBC水平顯著升高與并發CAL密切相關，本研究證實WBC>20×109/L可作為CAL發生獨立的危險因素。文一州等[10]通過對2015—2017年成都市兒童醫院收治的827例KD患兒的研究發現,PLT升高是CAL的獨立危險因素,PLT與CAL產生呈現同步關系。本研究結果顯示,PLT在合并CAL的KD患兒體內顯著升高，因此動態監測KD患兒PLT對預測CAL具有重要意義。血CRP是由肝臟合成的一種急性時相蛋白，炎癥反應的嚴重程度與CRP水平具有正相關性。研究[11]表明CRP可通過細胞因子加劇血管炎性損傷,CRP升高是CAL的高危因素。低ALB血癥與冠狀動脈的異常有關,KD急性期，強烈的血管炎性反應導致微血管通透性增加,ALB從血管滲出，炎癥反應越強烈，ALB越低，當ALB≤35 g/L時，與CAL密切相關[6,12]。CRP與ALB比值作為一項新型的炎癥指標，可用于評估炎癥反應時微血管通透性狀況，在各種腫瘤疾病的預后有著重要的價值[13]，但目前有關CRP與ALB比值與KD急性期合并CAL的研究較少。本研究結果表明,CAL組中CRP與ALB比值明顯大于NCAL組中CRP與ALB比值(P<0.05)。因此，及時檢測CRP與ALB對判斷KD合并CAL具有重要意義。

列線圖是一種分析臨床事件風險的數學模型[7],將臨床資料進行整合，能夠將結果可視化、量化、并能夠精確預測某個事件發生的概率。本研究首次建立了KD合并CAL風險的列線圖模型，再通過ROC曲線、校正曲線、決策曲線分析對模型進行驗證。對模型的預測概率行ROC曲線分析(圖3),AUC為0.841,校正曲線提示該模型預測的概率和實際觀測的概率具有較好的一致性，并經過內部驗證得出C-index指數為0.846,這可以說明該模型具有較好的預測能力。決策曲線建立在閾概率的基礎上，能夠觀察模型臨床適用性并平衡凈效益。但是，需要引起注意的是，該模型中未被納入的因素并不能表明與CAL無關,PDW可作為預測CAL的危險因素。本研究采用LASSO回歸在確保模型完整性的同時也去除了一些候選因素增加臨床適用性，這也是構建臨床模型與分析危險因素之間的一個主要不同。本研究目前尚有不足之處，本研究對象為隨州地區KD患兒，樣本量偏少，且為回顧性研究而不是前瞻性研究，臨床資料可能存在各種偏倚，需要進一步擴大樣本量，進一步開展多中心前瞻性研究驗證。