2型糖尿病患者性別差異與冠狀動脈血流儲備受損的相關性分析

曹 麗,徐佰達,葉 挺,劉 潔,安冬梅

(1.江蘇省無錫市第五人民醫院 心血管內科,江蘇 無錫,214000; 2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院 心血管內科,江蘇 無錫,214000)

研究[1]證實，同齡人群中男性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發生率較女性顯著升高，但女性這種優勢在2型糖尿病人群中逐漸消失。雖然2型糖尿病女性人群阻塞性冠心病發生率較男性發生率低，但其發生心肌梗死、心血管死亡風險均高于男性[2],具體機制尚不明確。

冠狀動脈微血管功能障礙是重要的心血管不良事件危險因素[3-4]。反映冠狀動脈微血管功能的指標是冠狀動脈血流儲備(CFR),CFR受損表明微循環功能障礙，增加了心血管不良事件發生風險[5]。2型糖尿病患者梗阻性冠心病和非阻塞性冠心病人群中均存在CFR功能受損，引起心血管不良事件高發。本研究分析性別對2型糖尿病(非冠狀動脈梗阻)患者CFR的影響，以探討性別影響2型糖尿病患者心血管事件的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2020年5月就診于無錫市第五人民醫院心血管內科的201例非阻塞性冠心病合并2型糖尿病患者作為研究對象，年齡50～65歲，平均 (63.56±10.21)歲。根據性別將患者分為男性組97例和女性組104例。納入標準:① 符合2型糖尿病診斷者(采用中華醫學會糖尿病學組制訂的診斷標準);② 接受冠狀動脈CT血管造影(CTA)或冠狀動脈造影檢查確診為非阻塞性冠心病者;③ 按醫囑定期隨訪，臨床資料齊全者。排除標準:① 合并有精神疾病、感染、發熱和自身免疫疾病、器官移植術后以及惡性腫瘤等疾病者;② 合并心、肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全者;③ 研究期內退出研究、中途轉院等臨床資料不完整者。本研究經過無錫市第五人民醫院倫理委員會批準，入組前獲得患者充分知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均按照糖尿病診治指南予以控制血糖、抗血小板、改善微循環等治療措施。抽取所有受試者靜脈血送中心實驗室，進行相關實驗室指標檢查，包括血常規、尿常規、糞便常規、肝功能、腎功能及血脂組合。

1.3 觀察指標

所有受試者均于入院次日清晨6點鐘(至少空腹12 h)抽取肘靜脈血，使用放射免疫分析法檢測患者血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平，同時抽取空腹血送檢甲狀腺功能3項及糖化血紅蛋白(HbA1c)。

本研究CFR由心內科主治醫師與超聲科主治醫師測量，測量過程中進行心電圖監測，應用手提式彩色多普勒超聲儀(型號vivid-i,購自美國GE公司)，探頭為M5S,頻率1～5 MHz。患者采用90°左側臥位，先給予常規經胸腔超聲心動圖檢查，后行冠狀動脈前降支的血流顯像檢測，采用脈沖多普勒，檢查時保持超聲束方向與前降支血流方向平行，當兩者夾角大于30°時，需重新測量。先檢測靜息狀態下前降支遠段血流頻譜，后給予靜脈微泵注射腺苷140 μg/(kg·min),2 min后前降支血流速度最快，此刻記錄血流頻譜為負荷狀態值。通過超聲檢測血流頻譜曲線，分別測量出靜息狀態及負荷狀態下最大舒張期速度(PDV),CFR=負荷狀態PDV/靜息狀態PDV[6]。操作過程中患者無胸悶、頭暈、傳導阻滯、嚴重心動過緩等心律失常表現。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組一般資料比較

男性組吸煙比率高于女性組，差異有統計學意義(P<0.01);2組年齡、體質量指數等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 女性組與男性組一般資料比較

2.2 2組實驗室指標比較

女性組CFR低于男性組，血漿醛固酮水平、二尖瓣口舒張早期血流的峰值速度與二尖瓣環組織多普勒舒張早期的峰值速度比值(E/e′)高于男性組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 女性組與男性組臨床指標比較

2.3 CFR相關因素的多元Logistic回歸分析

以CFR為因變量，以年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、低密度脂蛋白、HbA1c、醛固酮、血管緊張素Ⅱ、E/e′為自變量，應用全模型多元Logistic回歸分析方法進行回歸分析，結果顯示性別、醛固酮、E/e′為糖尿病患者CFR相關的影響因素(OR=3.219,P=0.018;OR=0.568,P=0.032;OR=0.372,P=0.012),見表3。

表3 臨床指標多元Logistic回歸分析結果

2.4 CFR危險因素線性分析

以CFR為因變量，上述臨床資料指標中P<0.05的變量作為自變量，納入血漿醛固酮水平、E/e′進入線性回歸模型，糖尿病患者血漿醛固酮水平與CFR呈負相關(P=0.035,OR=-0.683,95%CI:-28.74～17.01),E/e′與CFR呈負相關(P=0.023,OR=-0.751,95%CI:-2.412～1.215)。見圖1。

3 討 論

研究[7-8]認為2型糖尿病患者的性別差異與CFR受損可能存在相關性，但目前尚無足夠的臨床證據對此進行循證支持。本研究發現，在排除阻塞性冠心病的2型糖尿病人群中，女性血漿醛固酮水平及E/e′(心室舒張功能重要指標)均顯著高于男性，而CFR顯著低于男性，且女性血漿醛固酮水平及E/e′與CFR呈負相關。因此，臨床對于2型糖尿病女性患者應重視其冠狀動脈病變，臨床治療措施也應予以相應的差異化改變。

A:糖尿病患者血漿醛固酮水平與CFR呈負相關;B:糖尿病患者E/e′與CFR呈負相關。

研究[9]發現，在CFR較低的患者中，男性人群阻塞性冠心病發生率較高，而女性非阻塞性冠心病發生率較高，但女性仍有較高的心血管事件發生風險。2型糖尿病人群中，女性CFR功能受損較男性顯著，可能是導致女性心血管不良事件發生率增高的重要原因[2]。

CFR受損包括微血管系統的重構、內皮細胞的功能改變及平滑肌功能障礙，但糖尿病導致女性CFR下降較男性顯著的病因尚不明確。既往研究[10]證明，阻止鹽皮質受體可通過調控一氧化氮生成及抑制炎癥基因表達，進而改善胰島素抵抗、冠狀動脈受損的內皮依賴血管舒張功能障礙。在非糖尿病高血壓動物模型[11-12]中，醛固酮損害壁內冠狀動脈，誘導血管周圍炎癥和纖維蛋白樣壞死，引起心臟炎癥、心肌梗死和纖維化，損害心肌成纖維細胞的線粒體功能，因此過量的鹽皮質激素受體激活通過影響炎癥、纖維化、線粒體功能、血管收縮和血管舒張導致冠狀動脈微血管功能受損。本研究發現,2型糖尿病女性人群中血漿醛固酮水平顯著高于男性，臨床實踐發現，盡管男性罹患冠心病的危險性大于女性，但是2型糖尿病人群中女性心肌缺血提示女性血漿醛固酮升高可能是導致其CFR受損的病因之一，因此醛固酮受體阻滯劑可能對2型糖尿病女性患者CFR受損具有改善作用。

E/e'是衡量心室舒張功能的重要指標之一。本研究發現,2型糖尿病女性人群心室舒張功能顯著差于男性，且與CFR受損相關，但心室舒張功能減退與CFR受損的具體機制尚不明確，其可能與冠狀動脈微循環功能障礙導致心肌血供減少，促進心肌細胞局灶性壞死、自噬增加，從而促進心肌纖維化、心肌僵硬，進而導致心室舒張功能減退，而心室舒張功能減退引起心室舒張期冠狀動脈血流灌注減少，從而導致CFR受損[13]。

綜上所述，本研究初步探討了2型糖尿病人群CFR功能受損的性別差異，但樣本量較少，仍需進一步研究明確。