替格瑞洛治療急診經皮冠狀動脈介入術后高炎癥反應患者的臨床意義

陳志賢,朱宗成,盛曉東,金 靜

(江蘇省常熟市第二人民醫院 心內科,江蘇 蘇州,215500)

冠狀動脈支架是治療冠心病最常用的器械之一，與裸金屬支架(BMS)比較，藥物洗脫支架(DES)降低了再狹窄率和靶病變血運重建率。然而,DES失效仍然是一個突出問題，主要包括急性血栓形成、支架內再狹窄以及新發冠狀動脈病變。研究[1]表明，炎癥反應是導致DES失效的重要原因。替格瑞洛具有抗炎、抗血小板作用。因此，本研究采用替格瑞洛治療PCI術后高炎癥反應患者，探討其對PCI術后高炎癥反應患者的臨床意義，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇江蘇省常熟市第二人民醫院2019年1月—2020年2月收治的100例行急診PCI術的急性下壁心肌梗死(AIMI)且術中提示右側冠狀動脈中段狹窄且術前超敏C反應蛋白(hs-CRP)含量明顯升高的患者為研究對象。入選標準:① 患者血管造影檢查證實右側冠狀動脈中段狹窄，右側冠狀動脈植入1個支架或串聯植入2個支架;② 患者無PCI臨床禁忌證,DES無過敏反應;③ 年齡≥18歲者;④ hs-CRP超過四分位界值水平，即hs-CRP≥8.12 mg/L者;⑤ 本研究通過醫學倫理委員會審查，入選對象簽署倫理委員會通過的知情同意書。排除標準:① 患者既往心血管手術史(如PCI、血運重建或冠狀動脈旁路移植術);② 患者合并炎癥性疾病、自身免疫性疾病或血液系統惡性腫瘤;③ 患者合并急性感染、心肌炎、休克、心肌病、瓣膜病等其他器質性心臟病;④ 入組前3個月內使用抗炎藥或免疫抑制劑治療者。

1.2 方法

將患者隨機分為2組。對照組植入DES后，除常規給予阿司匹林、瑞舒伐他汀、美托洛爾、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類或血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)降壓藥物等冠心病二級預防藥物以外，給予氯吡格雷(1次/d,75 mg/次)行雙聯抗血小板(DAPT)治療12個月。觀察組植入DES后除常規給予阿司匹林、瑞舒伐他汀、美托洛爾、ARB或ACEI類降壓藥物等冠心病二級預防藥物以外，給予替格瑞洛(2次/d,90 mg/次)行DAPT治療12個月。比較2組患者術前和術后1個月的炎癥指標水平，隨訪12個月觀察冠狀動脈病變情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料:記錄2組患者一般情況，包括年齡、性別、吸煙、冠心病家族史、服藥史以及合并高血壓、糖尿病、高血脂等疾病史。檢測2組患者生化指標水平。

1.3.2 炎癥指標:所有患者于PCI術前和術后1個月檢測hs-CRP、白細胞介素-6(IL-6)、糖基化終末產物(AGEs)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。所有試劑盒為商用試劑(中美科技，武漢)。抽取肘靜脈血5 mL,離心，并分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測炎癥因子水平。

1.3.3 冠狀動脈病變:PCI術后12個月復查冠狀動脈造影及冠狀動脈內超聲檢查，測量右側冠狀動脈中段支架內再狹窄和新發冠狀動脈病變情況(包括右側冠狀動脈病變和其他冠狀動脈病變患者占比)。冠狀動脈造影(CAG)聯合血管內超聲(IVUS)檢查判斷血管狹窄程度。采用QCA-CMSMEDIS 影像分析系統進行造影圖像的QCA分析。以狹窄部位近側正常或相對正常的血管腔直徑作為參照，對冠狀動脈狹窄程度(管腔內徑減少百分比)進行定量評估。IVUS測量最小管腔橫截面積(MLA)和外彈力膜橫截面積(EEMCSA) 。計算斑塊面積(PA)=EEMCSA-LCSA,斑塊負荷(PB)=PA/病變段EEMCSA[2]。如有新出現主支和(或)分支超過50%狹窄，則判定為新發冠狀動脈病變[3]。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

對照組50例，男36例，女14例，平均年齡(69.26±8.37)歲;觀察組50例，男35例，女15例，平均年齡(67.49±9.35)歲。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 炎癥指標

hs-CRP四分位界值水平為hs-CRP≥8.12 mg/L。觀察組和對照組術前炎癥因子水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后,2組炎癥因子水平均較術前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。術后，觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 2組手術前后炎癥因子水平變化比較

2.3 隨訪1年后冠狀動脈病變情況

2組患者隨訪1年后冠狀動脈病變比較結果顯示，對照組支架內再狹窄8例，新發右側冠狀動脈病變10例，其他新發冠狀動脈病變12例;觀察組支架內再狹窄1例，新發右側冠狀動脈病變2例，其他新發冠狀動脈病變3例。與對照組比較，觀察組患者支架內再狹窄、新發右側冠狀動脈病變和其他新發冠狀動脈病變占比較低，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 隨訪1年后不良事件發生情況

對照組再發心肌梗死3例，呼吸困難1例，消化道出血1例;觀察組再發心肌梗死2例，呼吸困難3例，消化道出血2例。2組患者治療12個月后無死亡患者，無嚴重出血導致停藥情況，共3例出現消化道出血，給予抑酸藥物口服后好轉。觀察組和對照組呼吸困難發生率分別為6.00%、2.00%,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 冠狀動脈病變情況與術后1個月炎癥指標的相關性分析

治療12個月后，2組患者支架內再狹窄、新發右側冠狀動脈病變、其他新發冠狀動脈病變和術后1個月炎癥指標的相關性結果發現，hs-CRP、IL-6、TNF-α及AGEs與支架內再狹窄、新發右側冠狀動脈病變和其他冠狀動脈病變相關，見圖1。

A:冠狀動脈病變情況與術后1個月hs-CRP水平的相關性;B:冠狀動脈病變情況與術后1個月IL-6水平的相關性;C:冠狀動脈病變情況與術后1個月TNF-α水平的相關性;D:冠狀動脈病變情況與術后1個月AGEs水平的相關性。圖1 冠狀動脈病變情況與術后1個月hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平的相關性分析

3 討 論

支架內再狹窄是冠狀動脈內介入治療后血管腔縮小，是一種嚴重的并發癥,5年內發生率為5%～20%,約14.6%的DES患者發生支架內再狹窄[4]。支架內再狹窄的發生是一個復雜的病理、生理過程，這個過程會出現大量炎癥因子，各種細胞因子通過相關機制在誘導支架內再狹窄中發揮重要作用[5]。一項研究[6]納入210例接受PCI和DES治療的冠心病患者，比較再狹窄患者和非再狹窄患者9種常見炎癥細胞因子的表達發現，術前TNF-α、IL-6、IL-17A、IL-23表達可能與再狹窄風險增大有關。冠心病患者行PCI術后炎癥水平升高,hs-CRP誘導的活化免疫反應可能對內皮功能產生不利影響，導致免疫依賴性動脈粥樣硬化斑塊進展不穩定[7-8]。BAKTASHIAN M等[9]發現，高水平CRP與支架內再狹窄的發生顯著相關。CRP作為急性期反應的一個容易測量的標志物，是單支冠狀動脈成形術患者早期和晚期預后的強有力的預測指標，提示早期并發癥和臨床再狹窄明顯受術前炎性細胞活化程度的影響[10]。本研究發現，若患者術前hs-CRP、IL-6及TNF-α呈高水平，術后未良好處理會對遠期冠狀動脈病變有顯著相關性。AGEs在糖尿病血管重構的發病機制中起著重要作用。越來越多研究[11]表明，炎癥、血栓形成和蛋白質水解與糖尿病患者動脈粥樣硬化斑塊的進展和不穩定性有關。AGEs主要受體(RAGE)的激活會增強炎癥細胞浸潤，包括巨噬細胞和T細胞以及氧化應激，表明其在慢性炎癥中起關鍵作用并促進動脈粥樣硬化。SORO-PAAVONEN A等[12]已經證明,RAGE基因的敲除可減緩糖尿病小鼠動脈粥樣硬化的發展，提示RAGE在糖尿病動脈粥樣硬化中起重要作用。此外，研究[13]表明,RAGE的表達通過各種信號通路參與糖尿病和非糖尿病動脈粥樣硬化病變的炎癥細胞浸潤、血栓形成和斑塊不穩定性。本研究也發現，高水平的AGEs與PCI術后冠狀動脈病變再發呈顯著相關性。

目前許多潛在治療方法試圖降低再狹窄的發生率，發現有效的抗炎治療可以降低炎癥細胞因子并減少冠狀動脈病變。國內相關研究[14]顯示，替格瑞洛可有效降低CRP及IL-6水平，對非ST段抬高的心肌梗死介入術后患者有著良好抗血小板聚集、抗炎作用，能減少其主要不良心血管事件出現，改善預后，同時替格瑞洛對冠心病患者治療后IL-6及CRP水平均低于治療前。本研究顯示，術后服用替格瑞洛的hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平低于服用氯吡格雷的患者;治療12個月后，支架內再狹窄和新發冠狀動脈病變患者占比降低;新發冠狀動脈病變情況與術后1個月的hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平顯著相關，高炎癥水平導致新發冠狀動脈病變情況上升，服用替格瑞洛可減輕炎癥反應和減少冠狀動脈病變的發生。研究[15]顯示，替格瑞洛可有效降低冠心病患者的炎性反應，考慮與減少二磷酸腺苷(ADP)特異性血小板受體拮抗劑(P2Y12)介導的血小板和白細胞相互作用引起的炎癥反應有關。替格瑞洛可增高患者血漿腺苷水平，腺苷可作用于4種不同受體(A1、A2A、A2B和A3)，這些受體下調促炎細胞因子(IL-6和TNF-α)。此外，替格瑞洛克增強腺苷一磷酸活化蛋白激酶信號通路的激活，從而上調內皮型一氧化氮合酶和心臟環氧合酶-2，從而產生冠狀動脈擴張作用[16]，降低冠狀動脈病變再發生的風險。

綜上所述，對于急診PCI術后高炎癥反應患者而言，替格瑞洛可進一步減輕炎癥反應和減少遠期冠狀動脈病變的發生。