氨基末端腦鈉肽前體水平在早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良中的臨床價值

李卓婭,宋 紅,宋煥清,周 川,李晶晶

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房,河南 鄭州,450000)

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是發(fā)生于早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病之一[1],可造成患兒肺功能不可逆損傷[2],增高持續(xù)呼吸道疾病的風(fēng)險及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率[3],嚴(yán)重影響了早產(chǎn)兒的存活率及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。BPD的病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床上尚缺乏有效的治療手段，仍以預(yù)防為主。如果可以早期識別可能發(fā)生此病的高危早產(chǎn)兒，評估病情嚴(yán)重程度，并進(jìn)行早期干預(yù)和治療，可能會在一定程度上降低BPD的發(fā)病率，故尋找早期預(yù)測診斷BPD的指標(biāo)尤為重要。血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平可能與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生及病情嚴(yán)重程度相關(guān)[4],但目前研究較少，且在篩查的時間節(jié)點上具有爭議。因此，本研究對NT-proBNP水平與早產(chǎn)兒BPD之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，探討NT-proBNP水平在早產(chǎn)兒BPD中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，選取2020年1月—2021年6月收治的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的早產(chǎn)兒81例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):胎齡≤32周者;體質(zhì)量≤1.5 kg者;患兒監(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):先天性心臟病(卵圓孔未閉除外)、染色體異常、呼吸道結(jié)構(gòu)發(fā)育異常者;合并腎功能不全、心力衰竭、有血流動力學(xué)意義的動脈導(dǎo)管未閉(hsPDA)者及血培養(yǎng)陽性或感染性休克等疾病者;各種原因入院后放棄治療、死亡及資料不完整者;使用過影響檢測指標(biāo)的藥物(如利尿劑、糖皮質(zhì)激素等)者。參考2018年美國國家兒童保健和人類發(fā)育研究所(NICHD)發(fā)布的BPD定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],將早產(chǎn)兒分為非BPD組43例和BPD組38例,BPD組根據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)分為輕度BPD組20例和中重度BPD組18例。本研究已獲得鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理號為2021359)。

1.2 方法

一般資料收集:圍產(chǎn)期因素，是否合并妊娠期高血壓、糖尿病、母親孕期炎癥及產(chǎn)前是否使用糖皮質(zhì)激素等;出生時情況，性別、胎齡、出生體質(zhì)量和1、5 min Apgar評分;治療情況，有創(chuàng)通氣時間、產(chǎn)后是否使用肺泡表面活性物質(zhì)(PS)等;住院期間原發(fā)病或并發(fā)癥發(fā)生情況，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血 (IVH,3期或4期)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、肝功能異常、新生兒貧血(重度或極重度)、甲狀腺功能異常等。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計早產(chǎn)兒出生后1、14、28 d血漿NT-proBNP水平。血漿NT-pro BNP檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，檢測試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司生產(chǎn)，檢測范圍為5～35 000 pg/mL。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

符合標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒共81例，其中非BPD組43例,BPD組早產(chǎn)兒38例(輕度BPD組20例，中重度BPD組18例)。BPD組早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量小于非BPD組，且中重度BPD組小于輕度BPD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。BPD組早產(chǎn)兒有創(chuàng)通氣時間≥7 d者占比、合并ROP者占比高于非BPD組，且中重度BPD組高于輕度BPD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平比較

在非BPD組及輕度BPD組早產(chǎn)兒中，出生后1 d血漿NT-proBNP水平在3次檢測中最高;而在中重度BPD組早產(chǎn)兒中，出生后14 d血漿NT-proBNP水平在3次檢測中最高。非BPD組和BPD組早產(chǎn)兒出生后28 d血漿NT-proBNP水平在3次檢測中均為最低。出生后1、14、28 d BPD組早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平高于非BPD組早產(chǎn)兒，且中重度BPD組高于輕度BPD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2 非BPD組與BPD組早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平比較[M(P25,P75)] pg/mL

表3 輕度與中重度BPD組早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平比較[M(P25,P75)] pg/mL

2.3 血漿NT-proBNP水平對早產(chǎn)兒BPD的診斷價值

ROC曲線顯示，出生后28 d血漿NT-proBNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒BPD的敏感度為94.7%,特異度為79.1%,此時最佳截斷值為1 085.5 pg/mL。見表4、圖1。出生后14 d血漿NT-proBNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒中重度BPD的敏感度為100.0% ,特異度為90.0%,此時最佳截斷值為4 778.0 pg/mL。見表5、圖2。

表4 血漿NT-proBNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的ROC曲線分析

表5 血漿NT-proBNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒中重度BPD的ROC曲線分析

3 討 論

BPD是發(fā)生于早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病之一，常見于極低及超低出生體質(zhì)量的早產(chǎn)兒。本研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，患BPD的風(fēng)險越大且病情越嚴(yán)重，這與相關(guān)研究[6]結(jié)果相同，考慮早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不成熟及抗氧化酶系統(tǒng)尚未發(fā)育，增加了機(jī)械通氣、高氧、炎癥等不利因素暴露的可能性和對不利因素的易感性[7],從而升高了BPD的發(fā)病率。BPD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與肺組織持續(xù)炎性浸潤密切相關(guān)，而產(chǎn)前炎性因子暴露、感染、出生后機(jī)械通氣及氧暴露等均可導(dǎo)致或加重肺部炎癥[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，長期機(jī)械通氣治療可能會增加患BPD的風(fēng)險，這與既往研究[9]結(jié)果一致，考慮持續(xù)炎癥反應(yīng)及高氧暴露會造成肺泡及肺血管的損傷，從而導(dǎo)致BPD的發(fā)生。

B型鈉尿肽(BNP)是由心肌細(xì)胞合成的一種心臟神經(jīng)激素，在心室壓力負(fù)荷增加和心臟容量增加時釋放[10-11]。NT-proBNP是無活性的BNP產(chǎn)物，穩(wěn)定性較好，在臨床檢測中有一定的優(yōu)勢[12-14]。在健康的早產(chǎn)兒中，血漿NT-proBNP水平在出生后第1周較高，在出生后1個月左右，可達(dá)到較低且穩(wěn)定的水平，出生后的高峰期可能與胎兒向新生兒循環(huán)過渡期間的循環(huán)變化有關(guān)[15-17]。本研究中，非BPD組早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平在出生后第1、14、28天呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，與上述研究結(jié)果基本一致。

宋敏等[18]研究發(fā)現(xiàn)，中重度BPD/死亡早產(chǎn)兒的血清NT-proBNP水平顯著高于無/輕度BPD早產(chǎn)兒。本研究中,BPD患兒的血漿NT-proBNP水平較非BPD患兒顯著更高，且中重度BPD患兒較輕度BPD患兒顯著升高，提示血漿NT-proBNP水平與BPD的發(fā)病及嚴(yán)重程度相關(guān)，這與上述研究[18]結(jié)果基本一致。BPD早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平升高的機(jī)制并不清楚，但目前推測可能與肺血管壓力升高、舒張功能障礙或左心室功能受損、慢性肺病等因素有關(guān)[18-19]。BPD早產(chǎn)兒的肺微血管系統(tǒng)的重塑(即血管生成減少)和肺血管反應(yīng)性的改變，可能會增加肺血管的阻力，導(dǎo)致肺動脈高壓(PH)的發(fā)生[20]。18%～25%的中重度BPD早產(chǎn)兒會發(fā)展為PH，患有PH的BPD早產(chǎn)兒具有更高的NT-proBNP水平[21]。此外，NT-proBNP水平的升高常與心臟功能受損有關(guān)[22],而發(fā)生BPD的過程中，存在著不同程度的血流動力學(xué)改變和心臟收縮功能的改變[23]。侯彰華等[24]認(rèn)為大量炎癥因子、內(nèi)毒素分泌及炎癥細(xì)胞的遷移聚集可能是BPD早產(chǎn)兒血漿NT-proBNP水平升高的原因，而炎癥損傷已被證實與BPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，中性粒細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)引起肺損傷是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的重要誘因[25]。

目前，已有研究提出NT-proBNP可作為預(yù)測早產(chǎn)兒BPD發(fā)生及病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，但在篩查時間及界值上存在一定的差異，考慮可能與樣本量、檢測方法、設(shè)計方案等因素相關(guān)。研究[26]認(rèn)為NT-proBNP水平可預(yù)測早產(chǎn)兒中重度BPD或死亡的風(fēng)險，并提出早產(chǎn)兒出生后5～10 d的NT-proBNP水平，預(yù)測BPD的發(fā)生具有中等敏感度及特異度;研究[27]提示，出生后第28天的NT-proBNP水平對中重度BPD具有中等的預(yù)測準(zhǔn)確性;報道[28]稱出生后第14天的NT-proBNP水平可以早期預(yù)測極低出生體質(zhì)量兒患BPD的風(fēng)險，最佳截斷值為2 264 pg/mL,敏感度為100.0%,特異度為86.0%;一項回顧性研究[29]提示，出生第1天測量的NT-proBNP水平可以用來預(yù)測中重度BPD或早產(chǎn)兒死亡風(fēng)險，最佳截斷值為2 002.5 pg/mL,敏感度為87.5%,特異度為74.7%。本研究發(fā)現(xiàn)，出生后第1、14、28天的NT-proBNP水平與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生及病情嚴(yán)重程度均有一定的相關(guān)性，出生后28 d的NT-proBNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生具有更高的敏感度和特異度;出生后14 d的NT-proBNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒中重度BPD具有更高的預(yù)測準(zhǔn)確性，所以連續(xù)監(jiān)測血漿NT-proBNP水平對預(yù)測早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生及嚴(yán)重程度具有一定的臨床價值。

綜上所述,NT-proBNP水平與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生及病情嚴(yán)重程度相關(guān)。動態(tài)監(jiān)測血漿NT-proBNP水平對BPD早產(chǎn)兒的早期診斷及病情評估有一定的臨床價值。但本研究為回顧性研究，因部分患兒未能連續(xù)監(jiān)測NT-proBNP水平而剔除，可能會造成一定的偏差，且本研究樣本量較小，未來還需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性研究，進(jìn)一步明確NT-proBNP水平與BPD的關(guān)系，為闡明NT-proBNP在BPD中的臨床價值提供更多的理論依據(jù)。