孤獨癥譜系障礙兒童睡眠障礙臨床實踐相關指南解讀

唐藝嘉 ，王紫驚 ，姜艷蕊 ，江帆 ，4*，王廣海 ，4*

孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種起病于兒童早期的神經發育障礙，其核心癥狀為社交障礙、重復刻板的行為和局限狹窄的興趣［1］。睡眠障礙是ASD兒童最常見的共患疾病之一，國外報道其發生率達50%～80%［2］，而我國區域性調查顯示ASD兒童睡眠障礙發生率為70%，以就寢抵抗、睡眠時間不足或睡眠節律紊亂最為突出［3］。睡眠障礙不僅會損害ASD兒童的日間功能［4］，還與其核心癥狀的加重密切相關［5］，給其家庭成員造成較大的壓力和情緒困擾［6］。因此，臨床上對ASD兒童睡眠障礙進行及時評估和干預對改善ASD兒童的健康結局、功能水平、生活質量及家庭幸福具有十分重要的意義。

事實上，《柳葉刀》重大報告強調針對ASD患者提供個體化、系統化及階梯式管理和支持，而睡眠障礙等共患疾病的治療是其中不可或缺的部分［7］。目前國際上已有多個專業組織推薦將睡眠障礙納入ASD兒童的綜合診療之中，并發布了相關臨床指南或專家共識。2012年，美國孤獨癥治療聯盟（ATN）睡眠專委會聯合國家兒童保健質量機構（NICHQ）制訂了《ASD兒童青少年失眠識別、評估和管理的實踐路徑》專家共識（以下簡稱ATN共識）［8］。2013年，英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）與社會卓越護理協會（SCIE）聯合發布了《19歲以下ASD患者支持和管理臨床指南》，并于2021年6月更新了睡眠障礙的干預部分（以下簡稱NICE指南）［9］。2020年，美國神經病學學會（AAN）在系統回顧和評價已有研究證據的基礎上，發布了《ASD兒童青少年失眠和睡眠行為紊亂治療實踐指南》（以下簡稱AAN指南）［10］，得到美國睡眠醫學學會（AASM）的支持［11］。目前國內針對ASD兒童睡眠障礙的研究較為缺乏，且局限于ASD兒童睡眠障礙現狀、影響因素和干預方法的初步探索［12-14］，以及國外指南性專著如《孤獨癥譜系障礙兒童睡眠問題實用指南》的翻譯引入［15］。值得稱贊的是，中華醫學會兒科學分會發育行為學組、中國醫師協會兒科分會兒童保健專業委員會、兒童孤獨癥診斷與防治技術和標準研究項目專家組聯合發布了《孤獨癥譜系障礙兒童早期識別篩查和早期干預專家共識》，首次推薦將睡眠障礙作為ASD兒童的共患疾病納入臨床實踐［16］。然而，目前仍缺乏適用于我國ASD兒童睡眠障礙的臨床指南及專家共識，極大限制了相關臨床工作的開展。因此，本文重點對上述3個國際指南或共識進行解讀，以期為我國ASD兒童睡眠障礙的診治，以及臨床指南或專家共識的制訂提供參考。

1 證據等級和推薦強度

GRADE方法作為證據質量評價及推薦強度評級的標準，為系統評價和指南制訂提供了一個證據質量評價體系，同時為指南中推薦強度的制訂提供了一種系統評級方法。GRADE方法將證據群的質量分為高、中、低和極低4個等級，而將推薦強度分為強、弱2級：當干預措施明確利大于弊或弊大于利時，為強推薦；當利弊不確定時，為弱推薦［17］。ATN共識和NICE指南主要遵循GRADE方法進行證據質量評價，而AAN指南基于修訂的GRADE方法制訂推薦強度［18-19］。ATN共識系統回顧發現尚缺乏關于ASD兒童失眠治療的高質量研究證據，僅在系統綜述基礎上形成專家共識。NICE指南根據GRADE方法對證據質量進行了分級，最后制訂的推薦強度體現在每條建議中，而未使用特定的評級或標簽說明建議的推薦強度。

AAN指南制定小組根據偏倚風險來錨定對證據的最初信心，包括高度信心、中等信心、低度信心和極低信心，最終綜合利弊提出實踐建議。當有足夠的證據支持時，推薦強度如下：A級是最強的推薦級別，在絕大多數情況下執行該建議將改善健康結局；B級指應該執行的實踐建議，執行此類建議在大多數情況下可能會改善健康結局；C級是在臨床實踐范圍內有效的最低允許推薦水平，在某些情況下執行該建議可能會改善健康結局。當證據不足以支持某項干預的使用時，推薦強度為U級（證據不充分）或R級（干預的利弊未知，且費用高或存在風險），R級的建議不應在超出研究范圍的情境下使用［20］。需要注意的是，AAN指南最終提出的實踐建議均為B級推薦。

2 ASD兒童睡眠障礙的界定

睡眠障礙通常以睡眠質量、時長和就寢時間異常為主要表現，其中失眠是ASD兒童最常見的睡眠障礙，指在睡眠時間和睡眠條件適合的情況下，兒童在啟動或維持睡眠上反復出現困難，導致日間功能損害［21］。ATN共識聚焦于失眠問題，指出ASD兒童均應該進行失眠篩查。這可通過一系列針對失眠的問題來完成，如兒童睡眠習慣問卷（CSHQ）中 的 某 些 條 目［22］： 孩 子 上 床 后 是 否 在 20 min以內入睡；孩子是否需要在父母或兄弟姐妹的床上入睡；孩子是否睡得太少；孩子是否會在夜間醒來1次。AAN指南則針對失眠及睡眠行為紊亂，包括就寢抵抗、睡眠潛伏期、睡眠連續性（睡眠效率和夜醒）、總睡眠時間和日間行為。ASD兒童的睡眠障礙除了就寢抵抗、夜間覺醒等行為性睡眠問題外，還包括睡眠呼吸暫停綜合征和不寧腿綜合征等原發性睡眠疾病。

3 ASD兒童睡眠障礙相關因素的評估

ATN共識和AAN指南主要針對失眠和睡眠行為紊亂，而NICE指南建議對不同類型的睡眠障礙及相關因素進行全面評估?，F有國際指南主要針對ASD兒童最常見的失眠和睡眠行為紊亂的識別、評估和干預，而對于睡眠呼吸暫停綜合征等原發性睡眠疾病則強調識別癥狀后進行轉診。NICE指南建議，有疑似原發性睡眠疾病的患者應轉診至睡眠專家處；而ATN共識指出，這些醫學因素可以由睡眠衛生保健人員進行評估和處理，也可以轉診至睡眠專家處，視情況而定。除了睡眠障礙外，ASD患者常共患其他疾病，如癲癇、夜間胃食管反流、焦慮、抑郁、雙相情感障礙、精神障礙和注意力缺陷多動障礙等［7］。AAN指南和ATN共識均指出，這些共患疾病可能會導致繼發性的睡眠障礙。此外，若ASD兒童在接受藥物治療，其藥物的不良反應也可能造成睡眠障礙。與ATN共識和NICE指南推薦一致，AAN指南建議臨床醫生應該識別、評估可能導致睡眠障礙的共患疾病和藥物，并建議治療相關共患疾病，調整或停止可能導致睡眠障礙的藥物（B級推薦）。

ASD兒童失眠和睡眠行為紊亂與多層次生理-社會-心理因素有關，尤其是情緒癥狀、多動和親社會行為問題等［23］。NICE指南建議全面評估其他可能與睡眠障礙有關的因素，如睡眠環境、睡眠習慣、日間活動、情緒問題，以及家庭功能損害等。由此可見，除了對ASD兒童進行睡眠評估外，對其潛在病因，如共患疾病、環境因素等的詳細評估對后續干預和轉診至關重要，這也要求醫護人員具備多學科專業知識，并且與多學科專業人員保持密切交流與合作。

4 ASD兒童睡眠障礙的治療

4.1 行為治療 行為治療對正常兒童失眠的有效性已被廣泛證實［24］，但其應用于ASD兒童的療效證據相對有限。盡管如此，AAN指南和ATN共識均建議將行為治療作為ASD兒童青少年失眠和睡眠行為紊亂干預的一線方案。AAN指南指出，對于ASD兒童青少年的失眠和睡眠行為紊亂，父母應考慮改善孩子的睡眠習慣，將行為治療作為一線方案，可視情況單獨或聯合藥物、營養治療（B級推薦）。ATN共識也指出失眠的治療應從父母教育/行為干預開始。因ASD兒童受其癥狀及共患疾病的影響，如智力缺陷、感覺統合失調、溝通能力差、社交反應能力有限等，對其睡眠習慣的調整會更為困難，但ASD兒童對刻板、重復活動的偏好可能有助于其適應性睡眠程序的建立，ATN共識建議使用可視化圖表加以輔助。

AAN指南指出，對于5歲及以下的ASD兒童，改善睡眠習慣的行為療法包括消退法、逐漸消退法、積極就寢程序和漸變就寢時間（表1）［10］，同時指出針對成人的認知行為療法（CBT）經調整后也適用于年齡較大的兒童。ATN共識系統回顧支持消退法、積極強化法和父母教育對ASD兒童失眠的治療效果。AAN指南指出，ASD兒童青少年的行為干預通常是短期、多成分、以目標為導向的，旨在改變導致其睡眠障礙的思維方式和行為。

表1 ASD兒童睡眠障礙的行為治療方法Table 1 Behavioral treatments for sleep disorders in children with autism spectrum disorder

AAN指南系統回顧發現，基于家庭的CBT能改善患兒的就寢抵抗，而在睡眠潛伏期、睡眠效率、夜醒、總睡眠時間這幾個方面，證據仍不充分或存在爭議。AAN指南系統回顧還表明，睡眠衛生知識教育手冊、個體或團體的父母睡眠教育對睡眠障礙也許無效，或存在爭議，而父母睡眠行為訓練對睡眠問題的影響證據也不充分。NICE指南系統回顧中有中等質量證據表明，CBT對午睡時間、就寢時間有顯著的影響。因此，ASD兒童睡眠障礙的行為治療效果仍有待更多高質量研究驗證。此外，行為治療、CBT及父母睡眠衛生教育三者有重疊之處，常作為同一概念使用，主要涉及睡眠信念的形成和睡眠習慣的培養，但側重點各有不同，其共同或獨特療效因子、適用性及推廣性等也有待進一步研究。

4.2 褪黑素治療 目前美國食品藥品監督管理局（FDA）尚未批準用于治療兒童失眠的藥物。褪黑素由大腦的松果體產生，具有調節晝夜節律的功能和催眠作用［10］，而外源性褪黑素作為一種補充劑常用于兒童和成人失眠的治療。AAN指南建議，若與ASD兒童青少年睡眠障礙有關的共患疾病和藥物使用問題已經得到解決，但行為治療仍未能改善ASD兒童青少年的睡眠時，臨床醫生可以考慮使用褪黑素治療（B級推薦）。ATN共識和NICE指南將褪黑素作為特殊的藥物治療方法進行討論。ATN共識認為，若ASD兒童日間行為問題嚴重，父母拒絕或無法接受一線療法（父母教育/行為治療）時也應考慮使用藥物治療。NICE指南中對于藥物治療的態度更為保守，建議只有在行為治療無效或睡眠障礙對患兒及家庭造成不良影響時，才考慮藥物或褪黑素治療，并在專業指導下聯合非藥物治療同時進行。

褪黑素治療ASD兒童失眠的療效得到了部分證據支持。ATN共識系統回顧幾項小規模隨機對照試驗證實，補充褪黑素對ASD兒童失眠有改善效果。AAN指南系統回顧表明，褪黑素能改善多種睡眠問題，包括就寢抵抗、睡眠潛伏期、睡眠效率和總睡眠時間。NICE指南系統回顧幾項中等質量的研究證據發現，無論是基于睡眠活動記錄儀、睡眠問卷還是睡眠日記，褪黑素均顯示出對睡眠多方面的改善效果。AAN指南和NICE指南的證據也顯示，CBT結合褪黑素治療ASD兒童失眠有效。

AAN指南對褪黑素的使用方法做了詳細的介紹。因非處方制劑的褪黑素含量不一［25］，因此指南推薦使用含量確定的藥物級褪黑素或高含量褪黑素（B級推薦）。指南建議褪黑素的用量應從低劑量開始（1～3 mg/d），睡前 30～60 min 使用，不超過 10 mg/d（B 級推薦）。同時，對于使用褪黑素的潛在短期不良影響，臨床醫生應該告知ASD兒童青少年及其父母，并說明目前尚缺乏有關其長期使用安全性的數據（B級推薦）。褪黑素最常見的短期不良反應是早晨嗜睡、遺尿、頭痛、頭暈、腹瀉、皮疹等，但AAN指南系統回顧未發現與褪黑素使用相關的嚴重不良事件。AAN指南制訂時尚不能明確褪黑素長期使用的安全性，因為褪黑素會影響下丘腦-性腺軸，這可能會干擾青春期正常發育。但近期有研究發現，褪黑素對ASD兒童失眠的長期治療是安全有效的，沒有觀察到長期使用褪黑素對兒童生長和青春期發育的不利影響，也沒有發現戒斷反應或其他嚴重安全問題［26］。但仍應充分權衡使用褪黑素所伴有的風險及睡眠障礙帶給ASD兒童和家庭的影響，一旦使用藥物治療，應定期評估，確保其利大于弊。

4.3 補充替代療法 ASD兒童睡眠障礙的補充替代治療包括重力毯、特殊睡眠床墊、按摩、瑜伽和芳香療法等［27］，omega-3脂肪酸和維生素等特殊營養補充劑也屬于ASD兒童的補充替代治療［28］。NICE指南不建議使用omega-3脂肪酸來治療ASD兒童青少年的睡眠障礙。ATN共識檢索到治療ASD兒童青少年失眠的補充替代療法包括按摩療法和芳香療法，但這兩者的有效性均無證據支持。此外，ATN共識的文獻回顧也包含了復合維生素和鐵劑的使用，但支持這兩者對ASD兒童失眠療效的證據有限。AAN指南未發現證據支持常規使用重力毯或特殊睡眠床墊能夠改善睡眠（B級推薦）。但就重力毯而言，目前沒有臨床試驗報道嚴重不良事件的發生，對于某些ASD兒童青少年來說，這可能是合理的非藥物治療方法（B級推薦）。

5 ASD兒童睡眠障礙的管理路徑

ATN共識制訂了ASD兒童青少年失眠的識別、評估和管理臨床實踐路徑（圖1），并在4個機構進行可行性測試及優化調整。ATN共識推薦，ASD兒童均應接受失眠篩查，一旦確定存在失眠問題，應進行進一步評估，同時評估父母是否愿意先接受睡眠教育/行為干預。ATN共識將睡眠教育/行為干預作為一線治療方法，如果父母不愿意或無法接受，則可考慮藥物治療，但父母仍需了解睡眠習慣知識。ATN共識認為在任何干預后均應進行隨訪，以評估治療的有效性和耐受性，隨訪應在開始治療后2周至1個月內進行，并期望在4周內觀察到改善。及時的隨訪可以幫助父母調整干預措施，并在需要時提供轉診。在長期隨訪中（如1年），應重復實踐路徑開始時的步驟（從篩查是否存在失眠開始）。在ASD兒童的管理中，需要咨詢睡眠專家的情況如下：（1）初步評估時服用多種睡眠藥物；（2）失眠在初始干預措施下沒有得到改善；（3）失眠特別嚴重，導致明顯的日間損害或使孩子在夜間清醒時面臨受傷的風險；（4）存在潛在導致失眠癥狀的睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征等。

圖1 ASD兒童青少年失眠的臨床實踐路徑Figure 1 Practice pathway for insomnia in children and adolescents with autism spectrum disorder

NICE指南也介紹了ASD兒童青少年睡眠障礙的管理方法。首先應對睡眠障礙進行全面評估，以確定其確切的性質和可能的致病因素，如睡眠環境、睡眠習慣、共患疾病和目前使用的藥物。評估后，應支持ASD兒童青少年的父母或照顧者制訂睡眠計劃（通常指睡眠行為干預），鼓勵兒童青少年建立規律的夜間睡眠模式，并記錄睡眠日記以幫助其調整睡眠計劃。NICE指南認為，藥物治療只有在睡眠計劃無效，ASD兒童青少年的睡眠障礙持續存在并對其及家庭造成不良影響時使用，且應與非藥物治療配合使用；若睡眠問題仍持續存在，應考慮轉診至睡眠專家處。盡管AAN指南未對ASD兒童青少年睡眠障礙的管理流程直接進行介紹，但其推薦建議中對睡眠障礙的評估以及藥物使用時機的推薦與ATN共識和NICE指南基本一致。

6 小結和展望

針對ASD兒童普遍共患的睡眠障礙，尤其是失眠和睡眠行為紊亂，國際上多個專業組織制訂了臨床指南和專家共識——AAN指南、NICE指南和ATN共識，在方法學及內容上為我國ASD兒童睡眠障礙相關工作的開展提供了有益參考。就方法學而言，未來可嚴格按照GRADE方法提供的評價體系和框架結構，制訂我國ASD兒童睡眠障礙相關循證指南。就內容而言，上述指南和共識對ASD兒童睡眠障礙的藥物和非藥物治療，尤其失眠及睡眠行為紊亂的行為治療效果進行了評價，強調臨床診療實踐和標準化管理路徑。但必須意識到，國外相關指南或共識基于的研究證據依然有限，尤其缺乏高質量的研究證據，也未能夠充分考慮跨文化因素影響，尤其是在我國ASD兒童中的適用性。因此，亟待多學科專家廣泛開展針對我國ASD兒童睡眠障礙的高質量隨機對照干預研究，并在此基礎上，綜合國內外證據，通過系統的循證方法，制訂適合我國ASD兒童睡眠障礙的診療指南，并進行專業培訓和推廣應用，提高臨床診治水平，促進我國ASD兒童睡眠健康、功能康復及家庭幸福。

志謝：感謝上海交通大學醫學院圖書館仇曉春教授在證據質量評價及推薦強度評級的GRADE方法方面對本文提供的寶貴建議。

作者貢獻：唐藝嘉負責論文相關資料/文獻收集，論文的撰寫及修訂；王紫驚、姜艷蕊負責論文修訂；江帆、王廣海負責論文構思、修訂，質量控制及審校并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。