托法替布治療難治性類風濕關節炎的分析

張娟 余雅坤 田晶晶 黃逸晨 朵瑞雪 沈海麗

1蘭州大學第二醫院風濕免疫科（蘭州 730030）；2蘭州大學第二臨床醫學院（蘭州 730030）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵襲性關節炎為特點的慢性炎癥性疾病，常伴隨嚴重殘疾和多種并發癥［1］。生物DMARDs的出現顯著改善了RA 療效，但仍有20%患者未達到低疾病活動度或臨床緩解的治療目標［2-4］。以往將經過傳統DMARDs 規范治療≥6 個月或生物DMARDs 治療≥3 個月，病情仍處于中高疾病活動度的RA 定義為難治性RA（difficult?to?treat rheu?matoid arthritis，D2T RA）［2-3，5］。難治性RA 臨床療效差、骨質破壞和關節畸形率高，既往多采用3 種以上傳統DMARD 聯用、生物DMARD 聯合傳統DMARDs、免疫吸附和造血干細胞移植等方法治療［6-10］，6 個月的改善率在36.9%～57.5%，但存在胃腸道副反應明顯、經濟負擔重、肝腎損傷等弊端，限制了上述方案的臨床推廣。托法替布（tofacitinib）是一種新型口服小分子Janus 激酶（JAKs）抑制劑，是首個獲批用于RA 治療的靶向合成DMARDs。研究顯示托法替布對既往甲氨蝶呤（MTX）或腫瘤壞死因子拮抗劑（TNFi）不應答的患者有一定療效［11-12］。由于托法替布在我國上市較晚且上市初期經濟費用較高等原因，中國人群真實世界關于托法替布治療難治性RA 療效及安全性報道較少。本研究擬分析單中心托法替布治療難治性RA 患者的療效及安全性，以期為難治性RA 的臨床治療提供新的治療策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2019年11月至2021年2月就診于蘭州大學第二醫院風濕免疫科門診或住院經托法替布治療的難治性RA 患者臨床資料。納入標準：（1）RA 診斷符合1987年ACR 制定RA 分類標準或2010年ACR/EULAR 關于RA 分類標準［13］；（2）所有患者既往經歷至少2 種傳統DMARDs［其中一種為MTX 或來氟米特（LEF）］治療≥6 個月或生物DMARDs 聯合傳統DMARDs 治療≥3 個月疾病仍然處于中高度活動（DAS28CRP ≥3.2）。排除標準：（1）臨床資料不完整者；（2）合并嚴重心、肺、腎等基礎疾病者；（3）合并結核、帶狀皰疹等感染性疾病者；（4）合并關節外表現需聯用潑尼松15 mg（或甲潑尼龍12 mg）以上及免疫抑制劑者。本研究方案獲得蘭州大學第二醫院倫理委員會批準（倫理批件號：2021A?405）。本研究為回顧性研究，經倫理委員會批準免簽知情同意書。

1.2 治療方案 托法替布（正大天晴藥業集團股份有限公司，規格5 mg/片，批準文號：國藥準字H20193281）1次5 mg，1日2次，單藥治療或聯合1種傳統DMARDs，連續治療24周。原服用潑尼松或甲潑尼龍者維持不變，4～6 周復查按每2 周減2.5 mg直至停用；治療開始4 周內均聯用萘普生0.5 g qd或依托考昔60 mg qd，后調整為按需服用；全程未聯用生物DMARDs。

1.3 臨床資料收集 收集患者的基線資料，包括性別、年齡、病程、合并癥、并發癥、既往用藥以及基線、治療后4、12 和24 周的28 個腫脹關節數、28 個壓痛關節數、患者VAS疼痛指數、實驗室指標等。

1.4 觀察指標

1.4.1 疾病活動性指標 治療前、治療后4、12 和24 周的DAS28CRP、DAS28ESR、CRP、ESR、28 個腫脹關節數、28 個壓痛關節數和患者VAS 疼痛指數。

1.4.2 安全性指標 血常規白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）；肝功能丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（AST）；腎功能血肌酐（Scr）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件包進行統計學處理。計量資料不服從正態分布，采用M（P25，P75）進行統計描述，采用FriedmanM檢驗和兩兩比較的q檢驗進行統計推斷；計數資料采用例（%）進行統計描述，采用χ2檢驗進行統計推斷，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 基線資料 符合入排標準患者51 例，均完成24 周隨訪。治療全程中MTX 用量維持在10～12.5 mg qw，LEF 用量為20 mg qd，原使用糖皮質激素患者中4 例在24 周隨訪結束時仍維持潑尼松2.5 mg qd 治療，一般特征見表1。

表1 51 例難治性類風濕關節炎患者一般特征Tab.1 Basic characteristics of 51 patients with D2T RA ±s

表1 51 例難治性類風濕關節炎患者一般特征Tab.1 Basic characteristics of 51 patients with D2T RA ±s

指標性別［例（%）］男 女年齡（歲）男 女疾病活動度［例（%）］中度高度DAS28CRP評分DAS28ESR評分既往用藥情況［例（%）］聯用2 種傳統DMARDs聯用3 種傳統DMARDs傳統DMARDs 聯用TNFi傳統DMARDs 聯用IL?6R 拮抗劑傳統DMARDs 聯用糖皮質激素治療中停用糖皮質激素托法替布用藥情況［例（%）］單藥聯合MTX聯合LEF聯合艾拉莫德（治療第12 周時加用）聯合雷公藤多甙片（治療第4 周時加用）數值6（11.76）45（88.24）59.2±9.3 49.7±12.1 36（70.59）15（29.41）4.4±1.1 5.0±1.3 17（33.33）8（15.69）14（27.45）3（5.88）9（17.65）5（9.8）18（35.29）17（33.33）12（23.53）3（5.88）1（1.96）

2.2 療效分析

2.2.1 托法替布治療療效分析 相比治療前，托法替布 治 療4、12 和24 周 后DAS28CRP、DAS28ESR、CRP、ESR、28個腫脹關節數、28個壓痛關節數、VAS疼痛指數均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療12 和24 周相比治療4 周，DAS28CRP、DAS28ESR、28 個腫脹關節數、28 個壓痛關節數、VAS疼痛指數均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；ESR 在治療24 周相比治療4 周明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 難治性RA 經托法替布治療前后各項指標變化Tab.2 The changes of indicators in patients with D2T RA after treat with tofacitinib M（P25，P75）

2.2.2 托法替布治療后低疾病活動度和臨床緩解達標率對比分析 托法替布治療4、12 和24 周，DAS28CRP和DAS28ESR的低疾病活動度和臨床緩解達標率略有不同，但二者臨床緩解達標率差異有統計學意義（P＜0.001，表3）。

表3 托法替布治療后DAS28CRP和DAS28ESR達標率比較Tab.3 Comparison of DAS28CRP and DAS28ESR control rate after treatment 例（%）

2.2.3 托法替布治療后24 周不同分組臨床緩解達標率比較 托法替布治療后24 周，既往傳統DMARDs 不應答組和既往生物DMARDs 不應答組的DAS28CRP的臨床緩解達標率分別為82.35%和76.47%，DAS28ESR的臨床緩解達標率分別為55.88%和70.59%，二者差異均無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 托法替布治療24 周既往傳統DMARDs 治療組和生物DMARDs 治療組間患者臨床緩解達標率比較Tab.4 Comparison proportion of target between Pre?csDMARDs group and Pre?bDMARDs group after treatment例（%）

2.3 達標率生存分析比較 托法替布治療4、12、24 周的低疾病活動度和臨床緩解的達標率生存分析顯示，DAS28CRP臨床緩解在治療4 周改善最為明顯，DAS28ESR臨床緩解在治療12 周改善最為明顯，隨著治療時間的延長，低疾病活動度和臨床緩解改善呈持續下降趨勢（圖1）。

圖1 托法替布治療后低疾病活動度和臨床緩解的達標率生存分析Fig.1 LDA and RDA survival analysis after tofacitinib treatment

2.4 安全性分析 血紅蛋白、血小板和血肌酐治療4、12 和24 周相比治療前差異無統計學意義（P＞0.05，表5）；其中3 例患者治療24 周時出現輕度肝損害，ALT 分別是54、73、76 U/L，AST 分別是51、57、69 U/L，給予保肝治療后恢復正常；1 例出現呼吸道感染，經抗感染治療后恢復。無帶狀皰疹、血栓、貧血和惡性腫瘤的發生。

表5 難治性RA 患者經托法替布治療前后安全性指標變化Tab.5 The changes of security indexes in patients with D2T RA after treat with tofacitinib M（P25，P75）

3 討論

RA 是一種常見關節炎，隨著對其發病機制認識的不斷深入，治療藥物也在不斷增加，但其達標現狀卻不容樂觀。我國RA 橫斷面調查顯示僅有14.88%可達到DAS28CRP緩解［14］，臨床緩解達標率僅為20%［15］，仍有相當多患者屬于難治性RA范疇。EULAR最新關于難治性RA的定義是傳統DMARDs治療失敗后（除非有禁忌證），≥2 種作用機制不同的生物DMARDs/靶向DMARDs 治療失敗，但癥狀和（或）體征持續存在的患者［16-17］。蘇茵教授團隊結合我國臨床實踐，將2 種或2 種以上傳統DMARDs（至少一種為MTX或LEF）治療至少6個月或生物DMARDs 聯合傳統DMARDs 治療至少3 個月，病情仍處于高疾病活動度的RA 定義為難治性RA［18］；本研究中納入的患者，受地域和經濟條件的限制，生物制劑使用率低，未能滿足我國和EU?LAR 最新關于難治性RA 的診斷標準，但均符合傳統難治性RA 標準，并具有女性居多、長病程（平均4.48年）的特點，與文獻報道［14］臨床特點基本相符。

近年來，難治性RA 的治療方法一直在不斷的探索中，針對多重耐藥的優化治療策略是更換治療靶點［19］，2021 ACR 關于RA 的診治指南中建議初始治療未達標者換用JAKi［20］。托法替布是一種JAK1/JAK3 選擇性抑制劑，通過抑制JAK?STAT 通路直接或間接的阻斷多種細胞因子從而抑制RA炎癥反應、減輕關節損傷。臨床實踐證明托法替布可有效控制RA 疾病活動，但對難治性RA 的療效國內鮮有報道。本研究回顧性分析托法替布治療難治性RA 的療效，結果顯示托法替布可有效改善患者關節腫痛癥狀和體征，降低VAS 評分和疾病活動度，短期內（4 周）即可降低患者CRP 和ESR，與文獻報道基本一致［12，22-23］。此外，本研究還評估了托法替布治療難治性RA 的安全性，旨為真實世界托法替布在難治性RA 的應用提供一定的參考價值。

既往研究報道托法替布治療TNFi 反應不充分（TNFi?IR）的難治性RA 的患者，癥狀、體征以及身體功能均快速改善且安全性可控，57.5%的患者在治療6 個月內達到CDAI50 應答［24］；本研究對比托法替布治療4、12、24 周DAS28CRP和DAS28ESR的達標率，結果顯示治療4 周54.55%患者實現DAS28CRP達標，治療24 周達標率可達80.39%，腫脹關節數、壓痛關節數等體征和CRP、ESR 炎性指標均有明顯改善；采用生存分析方法比較不同時間節點難治性RA 的緩解率，發現疾病活動度在治療4 周即出現明顯下降，緩解率隨治療時間延長而持續下降至24周。同時，本研究還評估了既往不同治療經歷患者對托法替布的治療反應，既往未使用過生物DMARDs 的難治性RA 相比使用過的患者更容易達標（82.35%vs.76.47%），但緩解率二者差異無統計學醫院，考慮與基礎樣本量過少有關（既往生物DMARDs 治療不答應組僅有17 例），與文獻報道的未使用過生物制劑的難治性RA 患者DAS28CRP改善更明顯（5.16 降至2.14）的研究結果相近［25］。本研究說明托法替布可快速改善難治性RA 患者的癥狀、炎性指標和疾病活動度，療效持續穩定。

除了療效，JAKi 的安全性是臨床關注的另一個重點，JAK?STAT 通路對淋巴細胞生成和紅細胞生成等細胞穩態非常重要［26］，抑制該通路最常見的不良反應為感染、造血功能異常、惡性腫瘤風險等。托法替布主要選擇性抑制JAK3，其次是JAK1，對JAK2 的抑制作用較弱，目前報道的亞洲人群中不良反應以上呼吸道感染和帶狀皰疹病毒再激活多見，日本和韓國的風險最高［27-28］。本研究中主要不良反應為上呼吸道感染和輕度肝損傷，無嚴重感染、血栓、貧血和惡性腫瘤的發生，安全性相對較好，考慮一方面觀察時間較短，另一方面托法替布對JAK2 的影響較小有關。

綜上所述，難治性RA 臨床療效差、達標率低，是RA 的治療難點。本研究結果初步說明托法替布可有效改善難治性RA 患者癥狀、體征和炎性指標，短期內降低疾病活動度且安全性良好，既往未使用生物制劑的難治性RA 患者更容易達到低疾病活動度或臨床緩解。不良反應為可控制的上呼吸道感染和肝功能異常。但由于本研究為單中心的回顧性分析，仍存在如下不足：（1）治療24 周DAS28 的臨床緩解和低疾病活動度達標率相比文獻報道略高，可能與回顧性研究方法有關，在病例納入方面因臨床資料不全會排除部分未按時復查、療程尚不足24 周的患者，導致樣本量較小，影響了達標率結果；（2）影像學、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽以及IL?6、TNF?α 等非常規檢查項目因資料不全故未納入研究，影響了病情評估的全面性；（3）隨訪時間相對較短。因此，托法替布在真實世界對難治性RA 的療效有待在未來的多中心、大樣本、長期前瞻性研究進一步觀察。