人腺病毒重癥感染的特點及其感染早期重癥預警

江三紅 綜述 劉小利 審校

腺病毒是一種常見的傳染病病原體，人腺病毒屬于腺病毒科(Adenoviridae，AdV)哺乳動物腺病毒屬。1953年，Rowe等首次從兒童扁桃體腺樣組織中分離到腺病毒，Hilleman等在急性呼吸道感染患者的咽喉液中培養出相同的病毒，并命名為人腺病毒(human adenovirus，HAdV)。腺病毒包括7個亞屬(A-G)，其中對人類有致病性的有55個血清型。引起兒童重癥感染常見的是HAdV-7型，而成人重癥感染常見的是HAdV-7型和HAdV-55型。HAdV-55型是2006年我國在山西岐山縣暴發的呼吸道感染中首次分離得到的新毒株，且近年來多次在我國軍隊中暴發流行，50%的患者可發展為病毒性肺炎，嚴重感染的HAdV病死率可能超過50%，幸存患者會出現不同的后遺癥，如閉塞性細支氣管炎等。因此，HAdV重癥感染早期識別及預防具有重要意義。本文將主要從HAdV的生物學特點、流行病學特征、臨床表現及感染HAdV重癥早期的實驗室檢測進行綜述。

1 主要特點

1.1 生物學特點 AdV廣泛存在于自然界中，是無包膜球形線狀雙鏈DNA病毒，直徑為70～90 nm，剖面可見致病的核和衣殼，目前已發現有100多個血清型。HAdV無包膜，能夠抵抗脂溶性消毒劑，它在皮膚上僅存活數小時，易被高溫(56 ℃，30 min)、高濃度乙醇或含氯消毒劑殺滅。

HAdV引起的呼吸道感染在全世界范圍內流行。Qu等發現HAdV感染約占社區獲得性肺炎(CAP)的4.8%。HAdV主要通過呼吸道、糞-口途徑及接觸傳播，是兒童和成人常見的傳染病病原體，嬰幼兒及擁擠環境下生活人群感染的主要病毒之一，也是導致免疫缺陷患者感染后死亡的重要因素，其中3、4、7、14型最常出現暴發流行，曾在我國江蘇、韓國及新加坡等地出現暴發疫情。近年來，HAdV-55型暴發流行呈上升趨勢，有研究證明，HAdV-55型相比其他類型具有更大的傳播力且肺炎嚴重指數評分更高。HAdV-55型在我國首次報道，2009年命名為HAdV-55型，2011年山西和2012年河北發生兩起HAdV-55型暴發流行。目前我國多個省市可檢測到HAdV-55病毒，已形成廣泛的傳播和持續的流行趨勢。

1.2 流行病學特點 HAdV感染一年四季均可發生，多數暴發流行于冬季及早春，不同地區流行高峰不相同，在我國北方以冬季感染常見，南方以春夏季為感染高峰。密閉、擁擠、潮濕的環境是HAdV容易發生的環境，如軍隊、學校和醫院等人口密集場所。人體對HAdV缺乏免疫力，普遍易感，不同年齡對HAdV感染率無明顯差異。院校、新訓/集訓隊是軍隊感染HAdV高發區域，新兵或新學員是感染主體，約占軍隊全部感染人數的90%。在未接種疫苗的新兵中，HAdV感染占發熱性呼吸道疾病(FRI)和肺炎病例的50%。有研究證實，美國新兵的AdV感染最高發病率發生在訓練的第3～5周，HAdV-7和HAdV-4亞型是主要病原。1971年開始，美國所有新兵都接種腸溶衣 HAdV-4 和HAdV-7活疫苗，HAdV感染的發生率急劇下降。中國軍隊腺病毒感染以HAdV-7型和HAdV-55型最常見，尤其是HAdV-7型的暴發。因此，在新兵或學員集訓的冬春季節，應加強腺病毒感染防控工作，防止腺病毒感染暴發疫情，尤其是進展為重癥感染。特別提出的是，對于南方地區，即使是夏季仍要警惕感染HAdV的發生。

1.3 臨床表現及診斷特點 HAdV感染具有組織易噬性，可感染多種組織細胞，常導致不同的臨床癥狀。此外感染HAdV不同亞型，臨床表現有所差異，其中HAdV感染的典型癥狀包括發熱、咳嗽、咽痛和咽部充血。早期感染癥狀常缺乏特異性，部分患者出現頭痛，體格檢查時可發現咽部充血，扁桃體腫大，重癥肺炎患者可出現肺部啰音，頸部淋巴結腫大也較常見，HAdV感染少見的臨床表現以腹瀉或結膜炎為首發癥狀就醫，極少數患者會出現心力衰竭、抽搐、譫妄、意識狀態的改變等，HAdV 感染的罕見表現包括出血性肝炎、胰腺炎、腎炎或腦膜炎等。根據《人腺病毒呼吸道感染預防控制技術指南(2019年版)》，對于出現人腺病毒肺炎臨床表現的臨床診斷或實驗室確診病例，可診斷為重癥人腺病毒感染病例。

病毒培養是確診HAdV感染的“金標準”，但費用高，耗時長，目前一般只用于科研。臨床最常用的方法是免疫熒光等技術檢測腺病毒抗原及IgM抗體、PCR反應。由于PCR特異性和敏感性均高于腺病毒免疫學檢查，故臨床常推薦PCR檢測。

2 感染早期及重癥預警

腺病毒是最常見的呼吸道病毒感染的病原體之一，占兒童呼吸道感染的5%～10%，成人呼吸道感染的1%～7%，在兒童腺病毒感染的20%～40%的患者可發展為腺病毒肺炎，病死率高達22%，幸存者中大約有 23% 患者可出現不同程度的后遺癥，包括神經系統及呼吸系統后遺癥。HAdV-55型重癥患者病死率高達50%，幸存患者中14%～60%會留有不同程度的后遺癥，如支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化等。重癥HAdV感染早期臨床表現特異性不高，根據臨床進展判斷不準確。因此，亟需尋找一些較為客觀的指標對重癥HAdV感染發出預警。

2.1 白細胞 白細胞(white blood cells，WBC)是人體的主要免疫細胞，是鑒別感染的基礎檢查項目。一般認為病毒感染后WBC總數正常或降低,且以分類淋巴細胞為主，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)正常。然而國內研究證實HAdV-3型引起的咽結膜炎感染，普遍存在WBC或以中細粒細胞升高、CRP升高的現象；Cheng等證實大部分呼吸道病毒感染具有低WBC和CRP水平，但HAdV感染通常導致高WBC和CRP水平；此外Lenaerts等證實HAdV-55亞型所致的重癥感染患者常表現為高熱、黃痰、WBC及中性粒細胞升高、淋巴細胞正常或下降等細菌性呼吸系統感染的特點。然而，最近有學者證實，HAdV重癥感染最典型的實驗室檢查為發熱性WBC和血小板減少癥，也有很多臨床研究者證實，HAdV感染早期WBC大多數升高，隨著病情進展或發展為重癥肺炎，最常發現WBC和血小板進行性減少。HAdV重癥感染早期是否引起WBC升高或以中性粒細胞升高為主，尚無統一意見。這可能是因為影響WBC計數的因素很多，包括生理因素，如月經期、劇烈運動、疼痛、應激、外界環境改變等都可致WBC計數增高。HAdV感染引起WBC升高，這種現象是HAdV本身感染引起或繼發細菌感染引起，需進一步探討，此外也可能存在不同感染HAdV亞型，引起WBC升高不一致，感染HAdV-3和HAdV-55亞型可能普遍引起WBC或以中性粒細胞升高為主，而感染HAdV其他亞型是否引起WBC升高或以中性粒細胞升高為主，以及WBC升高多少是否提示重癥的發生，尚需進一步探討。

2.2 CRP與降鈣素原 CRP是肝臟合成的，其血清水平與感染嚴重程度相關，臨床廣泛用于感染類型和炎癥嚴重程度的判斷指標。先前的研究證實HAdV感染后炎性反應更強，CRP水平升高更為明顯，Fernández等證實HAdV感染后CRP可異常升高，與繼發感染無關，可能與體內相關炎性介質有關，腺病毒比其他呼吸道病毒感染更易引起炎性指標如WBC、CRP及降鈣素原(procalcitonin，PCT)等升高。最近Dai等證實，重癥感染HAdV與非重癥型感染HAdV相比，患者表現呼吸更急促，肺部CT顯示胸腔積液或者肺實變面積更大，聽診肺部啰音更廣泛，發熱持續時間及住院時間也更長，需要機械通氣的頻率更高，病死率也更高，實驗室檢測PCT值、CRP水平更高，差異具有統計學意義。因此，推測感染HAdV嚴重程度可能與血清PCT和CRP升高顯著相關。綜上所述，血清CRP和PCT水平的上調與重癥HAdV感染密切相關，可以作為評估腺病毒重癥感染嚴重程度的可靠指標。

2.3 病毒載量 在過去的研究中，無論是呼吸道分泌物中還是血液中的腺病毒載量，都與疾病的嚴重程度正相關，并且病毒載量的減少與它的臨床恢復并行。Xie等也認為感染HAdV的嚴重程度可能與病毒載量和血清型密切相關，病毒載量、年齡和發熱持續時間可能是肺炎嚴重程度的危險因素。最近，Chen等證實HAdV-7誘導的嚴重疾病的發病機制可能與病毒的高復制能力和高炎性反應有關。因此，檢測血液中的腺病毒載量可能有助于評估疾病的嚴重程度。

2.4 感染的病毒亞型及其他因素 感染HAdV的嚴重程度還與感染HAdV亞型相關。在我國，兒童腺病毒肺炎以感染HAdV-3型和HAdV-7型最為常見，其中HAdV-7亞型與重癥感染密切相關，Fu證實與感染HAdV-3亞型相比，感染HAdV-7亞型更容易引起重癥肺炎和增高病死率，免疫功能正常個體的感染通常是輕度和自限性的，但越來越多研究發現兒童和免疫功能正常的成年人因突發和重新出現的感染HAdV亞型引起的重癥感染，據世界衛生組織統計資料顯示，感染HAdV-7亞型占所有腺病毒感染的20%，它是最重要的呼吸道HAdV感染亞型之一，并與疾病的嚴重程度正相關。另一項研究發現，與其他感染亞型相比，感染HAdV-55亞型在青少年和成人患者中具有更高的肺炎嚴重程度指數評分。Sun等發現感染HAdV-55亞型可能會在免疫功能正常的年輕男性中引起嚴重的急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)。國內外多項研究也證實，重癥肺炎以感染HAdV-55亞型和HAdV-7亞型多見，然而，由于感染每種亞型的病例數和年齡組以及發病人群的差異，感染HAdV-7和HAdV-55這兩種亞型的臨床表現、發病機制及引起疾病的嚴重程度目前國內外尚未進行相關比較。

除了感染HAdV亞型外，疾病的嚴重程度還與患者的年齡和免疫狀態有關。年齡<7歲、免疫功能低下、患有慢性基礎疾病或移植后的患者感染HAdV的重癥肺炎風險增加。最近Huang等證實，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)上調，特別是胸腔積液中LDH升高和血清白蛋白下降(白蛋白<35 g/L)，可能也與感染HAdV嚴重程度呈正相關。LDH 的增加主要來源可能來自心臟、肝臟和肺部，就如轉氨酶酶升高和低白蛋白血癥可反映肝損傷嚴重程度一樣。肺和肝損傷是嚴重HAdV感染發病機制的關鍵組成部分。因此，我們推測，高LDH水平和低白蛋白血癥可能有助于早期識別重癥感染HAdV。此外，多位學者發現并證實 HAdV導致的嚴重臟器損傷還與體內炎性介質泛濫和免疫功能的紊亂有關，如體內血清IL-6水平上調、紅細胞沉降率加快、IgA、IgM等免疫球蛋白下降、補體(C3、C4)水平升高等，這些指標亦可能是作為判斷病情嚴重程度的重要指標

在免疫功能正常的成年人中,尤其是青年人群當中，也常出現HAdV感染重癥患者。但具體機制尚未闡明，可能與感染HAdV亞型(特別是HAdV-7型、HAdV-55型)、病毒載量、患者年齡(<7歲)、免疫狀態缺陷等有關。血清學炎性反應指標如WBC、CRP、PCT、紅細胞沉降率，血清指標LDH、白蛋白，細胞因子TNF-α、IL-6，免疫球蛋白IgA、IgM下降，補體(特別是C3、C4)等指標，可作為感染HAdV嚴重程度的監測指標。當患者有上述易感因素之一，血清中WBC>15×10/L，CRP>40 mg/L，PCT>0.5 ng/ml的任何一項，或者血清TNF-α、IL-6升高及免疫球蛋白下降，補體(特別是C3、C4)升高，或者出現低白蛋白血癥、血小板減少、肝、腎功能不全等異常，應密切監測上述指標，警惕發生或者進一步轉為重癥感染HAdV的可能。

總之，腺病毒性肺炎臨床表現及實驗室、影像學檢測類似于細菌性肺炎，當未找到明確病原體，予以抗感染藥物效果欠佳，應警惕腺病毒重癥感染可能，及早干預，防治病情進一步發展，避免并發癥的發生。下一步建立人腺病毒重癥感染模型，實行更科學化、規范化和精準化的實驗室預警監測，未來將需要更多的研究進行探索。