基于德爾菲法的《結直腸癌化療期中醫診療指南》臨床問題和結局指標的收集與確定*

李高彪，何 斌，梁昌昊，劉麗穎，張 彤，王 磊，陰毅然，翟嘉威，費宇彤△，楊宇飛△

(1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；3.北京中醫藥大學循證醫學中心，北京 100029；4.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700)

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)作為一種消化道高發的惡性腫瘤。據世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥統計報告，CRC在全世界癌癥發病和死因譜上分別占第三位和第二位，在國內分別居第二位和第五位[1]?；熓墙Y直腸癌臨床治療中被廣泛應用的一線治療措施，結直腸癌化療常引起胃腸道反應、骨髓抑制和神經毒性等不良反應，嚴重影響患者的生活質量及治療依從性，導致部分患者因不能耐受化療而不能完成預定的化療方案，嚴重影響化療完成率及生存期[2]。研究揭示，中醫藥聯合化療可降低化療不良反應的發生率，提高化療完成率，改善生活質量[3]。目前尚無中醫藥專門針對結直腸癌化療期診療指南可供參考。為進一步規范中醫藥在結直腸癌化療期的臨床應用，提高中醫藥在結直腸癌化療期應用的規范性、安全性和有效性，擬制定《結直腸癌化療期中醫診療指南》(以下簡稱“指南”)。

本指南由中國中醫科學院西苑醫院和北京大學腫瘤醫院共同發起，經中華中醫藥學會批準立項，由北京中醫藥大學循證醫學中心提供方法學支持。該指南基于循證醫學證據，由腫瘤內科臨床醫師為主導制定，腫瘤外科、放療科、藥學、方法學、護理學等多學科廣泛參與，旨在提高中醫藥在結直腸癌化療期臨床實踐中的應用水平。本指南已在國際實踐指南注冊平臺(International Practice Guidelines Registry Platform，網址:http://www.guidelines-registry.org/)進行注冊，注冊號為IPGRP-2020CN197。臨床問題和結局指標的確定是指南制訂中非常關鍵的一步，二者的數量直接決定了指南的范圍和推薦意見的數量，也決定了臨床證據搜尋的范圍和廣度[4]。同時為后續的證據檢索、篩選、提取和綜合等工作奠定基礎。本文采用德爾菲法(Delphi)確定需要納入本指南中的臨床問題與結局指標，為指南后續工作的開展奠定基礎。

1 研究對象與方法

1.1 指南專家組的組成

問詢專家為指南專家組，包括腫瘤內科、腫瘤外科、放療科、循證醫學、藥學、護理學等方面的專家。問詢專家具備寬廣的學術視野，具有較高的學術影響力和社會影響力，熟悉本領域的學術前沿，從事本專業工作10年以上，80%以上專家具有高級職稱，來自全國不同的地理區域。

1.2 文獻檢索策略與專家訪談

課題組檢索結直腸癌化療期中醫及中西醫結合治療相關文獻，進而對中國中醫科學院西苑醫院擅長診治結直腸癌具有高級職稱的4位專家進行訪談，同時結合其臨床實踐經驗，由指南指導委員會成員、指南項目負責人和指南工作組成員共同草擬了指南臨床問題與結局指標初稿。

文獻檢索范圍為國內外各大數據庫，包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wan fang)、重慶維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館。檢索時間為自建庫至2020年12月1日，采取主題詞和自由詞相結合的方式檢索，檢索詞包括結腸癌、直腸癌、結直腸癌、大腸癌、腸腫瘤、腸蕈、腸積、鎖肛痔、中醫、中藥、中醫藥、中西醫結合治療、化療、化學治療、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康、Colorectal Neoplasms、Colorectal Carcinoma、Colorectal Cancer、Colorectal Tumor、Colon Cancer、Chinese Traditional、Traditional Chinese Medicine、Chinese Herbal、Chemotherapy、FOLFOX、XELOX、FOLFIRI。

首先向被訪者介紹訪談的背景、目的及意義。訪談在醫生休息室進行，時間10～20 min，平均約10 min。由2名訪談員進行詢問并記錄專家基本信息，包括姓名、性別、年齡、專業背景等，之后依照擬定的訪談提綱依次向專家咨詢。訪談時明確每個問題的核心內容，靈活掌握訪談的提問順序。訪談內容主要包括結直腸癌化療期干預方法的選擇、結直腸癌化療期中醫干預方法減毒增效的作用，結局指標包括有效性指標與安全性指標。

1.3 Delphi法實施流程

通過文獻檢索和專家訪談確定問卷的初稿，進而通過Delphi法確定最終的臨床問題和結局指標，采用線上騰訊問卷的方式進行。發放問卷時向被詢問專家詳細介紹發放問卷的背景、目的及評分說明。采用5分制對臨床問題的重要性進行評分，采用9分制對結局指標的重要性進行評分，分數越高表示重要性越高，7～9分為關鍵結局，4～6分為重要結局，1～3分為一般結局[4]。第一輪Delphi法問卷采用開放式與賦分式相結合的模式設計，應用第一輪Delphi法在初稿的基礎上廣泛收集臨床問題與結局指標，并請專家對初稿中各條目的重要性進行評分，充分發揮專家們的經驗與智慧，主要目的是分析出專家比較關注的臨床問題與結局指標，同時根據項目組的人力及時間確定本指南的研究方向與范圍。根據第一輪對各條目評分結果和確定的研究方向和范圍，刪除臨床問題均分小于3分、結局指標均分小于5分或變異系數大于30%的臨床問題與結局指標，同時把新收集的各條目在研究范圍之內的相似條目進行合并，舍棄不在研究范圍的各條目。根據第一輪結果設計第二輪問卷，發放、回收、分析問卷信息，將臨床問題均分≥3分、結局指標均分≥7分、滿分比≥50%、變異系數<15%的條目納入指南。

1.4 Delphi法質量控制與統計分析

1.4.1 問卷回收率—專家積極性 問卷回收率≥75%視為專家積極性較高，對本研究關心程度高，從而保證問卷的準確性[7，8]。

1.4.2 專家意見的集中程度 指專家對各條目重要性意見的集中程度，可用均分(X)和滿分比(K)表示。X是每個條目重要性得分的平均數，K是每個條目中評滿分專家占所有專家的比例，兩者的分值越大表示此條目對于指南越重要，專家的意見集中程度越高。X≥2.5、K≥50.00 %，說明這些條目的重要性較高；當X<1.00或K<30.00%時，可刪除該條目[9]。

1.4.3 專家意見的協調程度 指專家對各條目評價是否存在較大分歧，可用變異系數(CV)和肯德爾和諧系數(W)表示，前者代表專家對某條目重要性意見的波動程度，其值越小表明專家評價意見一致性越高，CV<15%視為有效[10，11]。W表示專家對總體條目評價意見的協調程度，指專家對所有條目給出的評價是否存在較大分歧，是對衛生領域問題檢驗一致性的常用指標，其值在0～1之間，越接近1代表協調程度越好[9]。

1.4.4 問卷信度 應用格朗巴赫α系數表示，用以反映問卷總體和(或)各個大類條目的信度和問卷調查所獲得結果的可靠性，其值≥0.70可認為問卷信度良好，結果可靠性高[9,12]。

2 結果

2.1 專家組基本信息情況

專家組由腫瘤內科、腫瘤外科、放療科、藥學、循證醫學、護理學、患者等領域學者組成。第一輪問卷共50位專家參與，高級職稱、副高級職稱、中級職稱占比分別為42.0%、22.0%、36.0%。第二輪問卷共30位專家參與，男女比例接近1∶1，年齡在40歲以上占比>70%，碩士及以上學歷占比>70%，高級職稱占比≥80%，工作年限15年以上占比≥80%。廣泛分布于中國七大地理分區區域-華北、華東、華中、華南、東北、西北、西南，問詢專家的遴選較好地體現了專家的權威性、多學科合作性和廣泛地域性(見表1)。

表1 專家基本情況

2.2 文獻檢索與專家訪談結果

依據前文所述的檢索要求，共獲得文獻2000余篇，提取出與中醫藥相關的結直腸癌化療期臨床問題10個，結局指標9個，均主要集中在中醫藥對于結直腸癌化療期減毒增效方面。

根據訪談結果補充新的臨床問題10個，主要是背景問題，專家們對結直腸癌化療期關注的焦點在于中醫藥對于結直腸癌化療期減毒增效及與中醫相關的干預方法、介入時間、干預時長等方面，未補充新的結局指標。

2.3 Delphi法結果

在初稿中包含20個臨床問題與9個結局指標，經過第一輪Delphi法，廣泛問詢和收集了各級別醫師所關注的臨床問題與結局指標，獲得各個條目的評分結果，并收集了新的臨床問題與結局指標，新收集臨床問題、結局指標各2個(結果見表2)。

表2 第一輪德爾菲法評分結果

根據評分結果分析專家比較關注的臨床問題與結局指標，結果顯示中醫藥協同結直腸癌化療減毒增效方面是專家們關注的焦點。同時指南指導委員會根據評分結果、項目組人力和時間安排，確定本項目研究范圍為中醫藥關于結直腸癌化療期化療完成率、生活質量、胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性、實體瘤效果方面。對于背景問題，在指南的前言及背景中進行論述。結合前文規定的納入規則及確定的研究范圍，對于相似的前景問題合并，進行PICO(研究對象、干預措施、對照措施、結局指標)模式化后，在后續的Delphi法中問詢專家。最終經過兩輪Delphi法獲得較佳的質量控制結果，6個臨床問題必須在指南中形成推薦意見，9個結局指標為關鍵結局(詳見表3、4)。

表3 臨床問題納入情況

表4 結局指標納入情況

2.4 Delphi法質量控制結果

2.4.1 問卷回收率—專家積極性 第一輪問卷回收率為96.2%，第二輪問卷回收率為100%，兩輪Delphi法問卷總回收率為97.6%，表明專家對本研究的關心程度較高。

2.4.2 專家意見的集中程度 表2表3示，6個臨床問題的平均得分>4分且滿分比>60%，9個結局指標的平均得分>7分且滿分比>50%，即專家對納入的臨床問題與結局指標重要性的集中程度較高。

2.4.3 專家意見的協調程度 表2表3示，6個臨床問題和9個結局指標的變異系數均<15.0%，平均變異系數分別為11.7%、12.6%，肯德爾和諧系數為0.82，表明專家對各條目的分歧較小，協調程度較高。

2.4.4 問卷信度 臨床問題條目的問卷信度為0.71，結局指標條目的問卷信度為0.84，均大于0.7，表明問卷信度良好，結果可靠性較高。

3 討論

3.1 臨床問題與結局指標的確定

目前國內缺乏專門的指南制訂機構，不同的組織在確定臨床問題與結局指標時，會應用多種不同的方法，國外各個指南制作機構與組織在構建臨床問題與結局指標時，過程并不完全一致。本指南參考WHO、NICE推薦形成臨床問題與結局指標的過程，應用Delphi法。通過對第一輪Delphi法的數據分析發現，中醫藥協同化療減毒增效的條目均分較高，說明中醫藥協同化療的療效是應被重點考慮，需要優先進行評價的臨床問題。同時項目組根據評分結果、項目組人力和時間安排，確定本項目關注點為中醫藥對于結直腸癌化療期化療完成率、生活質量、胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性、實體瘤效果方面，亦與臨床實踐中醫生與患者對中醫藥協同結直腸癌化療比較關注的方面相契合。因此第二輪的臨床問題主要圍繞上述方面進行PICO化設計，通過兩輪德爾菲法達到較佳的質量控制結果，共納入6個臨床問題，均分皆在4.5分以上，變異系數均<15%，必須在指南中形成推薦意見。共納入9個結局指標，均為關鍵結局，主要包括減毒增效指標、安全性指標，且各指標的均分皆在8分以上，變異系數均<15%，反映了中醫藥協同結直腸癌化療的療效與安全性均是應被重點關注的要素。

3.2 本研究的優勢與局限

Delphi法小組成員的組成對臨床問題與結局指標形成的質量發揮著至關重要的作用。本研究中小組成員的選擇考量了較多因素:(1)多學科、多角色廣泛合作。由腫瘤內科、腫瘤外科、放療科、藥學、循證醫學、護理等多學科專家組成，包括中醫醫師、西醫醫師、中西醫結合醫師、方法學專家、患者等角色，廣泛征詢各個領域專家和各角色的意見，使指南的制定基于多學科的協作并考慮患者群體的意見，可有助于確保臨床問題與患者密切相關[13，14]。值得探討的是問卷中的1位患者亦為腫瘤科護理人員，這樣既可避免缺乏相應的專業知識背景，對采用同一問卷進行評分時造成質量控制要素的不穩定性，保證了患者的參與性，傾聽了患者的聲音；(2)第一輪50名小組成員中各級別醫師、中醫醫師、西醫醫師、中西醫結合醫師占比均較為分散，可廣泛獲得各級別醫師中中醫醫師、西醫醫師、中西醫結合醫師所關注的臨床問題與結局指標。第二輪30名小組成員中高級職稱占比≥80%，工作年限15年以上的占比≥80%，博士和碩士占比>70%，有較為豐富的結直腸癌診療經驗，并具有較好的權威性，可對各個條目的評分具有較好的把控性；(3)地域代表性。華北、華東、華中、華南、東北、西北、西南中國七大地理分區區域均覆蓋，具有較強的地域分布性。問詢專家的遴選較好地體現了多學科合作性、專家權威性和廣泛的地域性，且本研究問卷總回收率為97.6%，專家對本研究關心程度高，平均變異系數分別為11.7%、12.6%，肯德爾和諧系數為0.82，小組成員分歧較小、意見有效，兩大類條目的問卷信度均為>0.7，獲得結果可靠性較高。

本研究亦具有一定的局限性，Delphi法實施輪數為兩輪，問詢專家為30位，造成獲得的結果可能存在一定偏倚。但有學者研究了Delphi法在中醫藥臨床研究中應用的系統評價，487 篇文獻報告了 Delphi 法的實施輪次及小組成員數量，其中兩輪 300 篇占比61.60%，小組成員數量平均41名，小組成員數量20～50名的有364篇占比74.74%[15]。張冬等研究稱，有關中醫臨床研究核心指標構建的德爾菲輪次不應少于2次，亦應不多于4次[16]，說明兩輪的Delphi法、30名專家組成員在中醫藥研究中是普遍存在且較為合理的，繼續增加調查輪次會使回收率下降，人數較少，限制學科、地域的代表性，人數較多，會增加研究工作和數據收集、處理、分析的難度。本研究第一輪Delphi 法中50名專家包含30名指南專家組成員，除去30名指南專家組成員，僅有20名人員參與收集臨床問題與結局指標，且均來自三級醫院或高等院校及科研院所人員，未覆蓋基層醫院醫務工作者，造成收集臨床問題與結局指標的人數及成員組成存在一定的局限性。第二輪中僅邀請30名指南專家組成員對各條目進行評分，與第一輪Delphi 法問詢專家數目不同。本研究未對納入專家做具體量化指標的要求，如每次門診接診多少位結直腸癌患者，每次門診結直腸癌患者所占比例，或發表幾篇關于結直腸癌研究的學術論文，在何等級的期刊發表。另外，本研究納入的患者數量有限，所占問詢人數比例較低。

3.3 Delphi法及與應用Delphi法確定指南臨床問題與結局指標研究的比較

Delphi法是使用一系列的調查問卷并通過質量控制促使小組成員在特定的主題領域內達成共識，是確定指南臨床問題與結局指標時被廣泛應用的策略[17-20]。Delphi法是一種系統、獨立、匿名的過程，旨在防止有影響力或有說服力的專家產生偏見，并減少小組成員遵從的壓力，可有效促進小組成員意見和想法的自由分享[21，22]。匿名是一把雙刃劍，可能導致小組成員對他們的回答不負責[23]。但小組成員需要滿足一定的納入標準，具備豐富的與該研究相關較高水平的專業知識和職業責任感，有助于確保對應答的真實反映和獲得全方位的實踐意見，保證結果的真實可靠[24]。

相比以往應用Delphi法確定指南臨床問題與結局指標的研究，每輪Delphi法中高級職稱人員占比90%左右[19,25]。本研究第一輪中級、副高、正高職稱人員的占比較為分散，目的在于廣泛收集與關注各個級別的研究者所關注的臨床問題與結局指標。第二輪中提高了高級職稱的比例，可提高專家評分及納入條目的權威性。有研究[25，26，27]組織問詢的專家進行了線下面對面的討論，由于新冠疫情的影響，本研究在此方面有所欠缺。本研究問詢了患者的意見，且其中一位患者為醫務工作者，在以往的研究中未見此類報道。以往此類研究邀請患者作為調查小組成員的比例從0到45%不等[19，20]，目前相關指南研究機構要求患者參與臨床問題與結局指標的制定[5，6]，但對于被調查患者數目及比例尚無標準可供參考。為確保患者參與的合理程度，尚需進行更深入細致的論證探討，希望在以后的研究中對患者的參與程度進行相關研究。另外，尚無應用Delphi法確定指南臨床問題與結局指標時，對于遴選的專家進行相關具體指標的量化要求，以后可在此方面進行探索。

4 結語

指南中臨床問題與結局指標的確定方法是否科學可控、是否能夠充分體現多學科一線工作者及患者關注的焦點，影響指南的科學性及實用性，關系到推薦意見的形成?！督Y直腸癌化療期中醫診療指南》課題組將文獻檢索和對診療結直腸癌擁有豐富經驗的專家訪談相結合的形式，進一步通過Delphi法專家問詢的方法和質量控制，最終確定了本指南需要解決的 6個臨床問題和9個關鍵結局指標，為后續指南的制定奠定了基礎。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。