量子化學軟件在高職院校藥學專業“藥物化學”教學中的應用研究

唐海飛 吳梅青 顏 濤

（湘潭醫衛職業技術學院，湖南 湘潭 411104）

“藥物化學”是高職院校藥學專業的一門專業核心課程，主要研究藥物的發展歷史、合成方法、構效關系、理化性質及體內過程等內容，幫助學生掌握藥物的化學結構、理化性質和基本臨床用途。該課程在實際教學中普遍存在學生學習效果不理想的問題［1，2］。一方面，就大多數高職院校而言，許多學生為單獨招生，化學基礎薄弱［3］，雖然學生入校后學習了化學基礎課，但學習效果有待提升；另一方面，由于“藥物化學”研究的藥物大多結構較為復雜，需要扎實的化學知識作為基礎，但由于化學基礎薄弱，學生普遍抽象理解能力較弱，化學敏感性低，對化學結構感到恐懼，學習興趣較低。因此，我們需要運用更形象生動、有趣合理、通俗易懂的教學方法設計教學內容，幫助學生更好地掌握知識。

量子化學軟件是隨著計算機化學的發展而開發出來的一系列的計算軟件，常見的軟件有Gaussian、ADF、Dalton、GAMESS、Multiwfn等［4］。Gaussian軟件經過幾十年的發展和完善，因其計算結果準確可靠，已成為國際上公認的量子化學軟件。Multiwfn軟件為我國學者盧天等人開發，以功能強大、易學易用、使用免費著稱，深受廣大學者喜愛。以Gaussian、GaussView、Multiwfn為代表的量子化學軟件在化學結構繪制、優化、研究和顯示上有著獨特的優勢，可以幫助學生理解藥物的立體結構，輔助分析“藥物化學”性質，將復雜問題形象化、抽象結構立體化、分析結果定量化，既有利于學生學習，也方便了教學，具有實用性和推廣性。

綜上所述，本研究以Gaussian、GaussView、Multiwfn為例，探討量子化學軟件在高職“藥物化學”課程教學中的應用，旨在為教師介紹一種新的教學手段，幫助學生解決學習難點，為教師們實際應用提供參考。

1 量子化學軟件在藥學專業“藥物化學”教學中的應用實例

1.1 輔助理解藥物分子立體結構

1.1.1 輔助理解藥物的旋光異構

藥物的立體異構對藥效產生重要影響。然而，很多學生難以理解或掌握不好藥物立體異構中的RS命名法，主要原因是對復雜的藥物無法想象出其立體構型。通過GaussView軟件構建分子結構，經Gaussian優化后可得穩定構象，而后用GaussView展示給學生看。其立體結構可自由旋轉，通過多角度觀看，在旋轉中給學生展示RS命名法，大大降低了學生學習的難度。以外周神經系統藥物麻黃堿為例，其活性最強的光學異構體為（-）（1R，2S），通過圖1可以向學生展示并講解清楚。同理，氯霉素的講解也可采用類似方法。

圖1 麻黃堿立體結構

1.1.2 輔助理解藥物的幾何異構

類似地，順反異構也決定著藥物的藥理作用，量子化學軟件的使用也可以很好地幫助學生理解藥物的結構。以己烯雌酚和維生素A為例，通過旋轉立體結構全方位地展示它們的三維結構，可以有效地幫助學生理解順反異構的特點（圖2）。

圖2 藥物順反異構示意

1.1.3 輔助理解藥物的構象異構

在研究藥物的構效關系時，需要觀看藥物的立體結構。例如，嗎啡的“T”型立體結構對其藥效的發揮具有重要作用。而嗎啡的立體結構較為復雜，學生較難想象其“T”型立體結構，運用GaussView構建并展示其立體結構，調整到合適位置后，可清晰呈現其“T”型構象，極大地降低了學生理解難度（圖3）。

圖3 藥物構象示意

再如，學生學習磺胺類藥物時需要理解“抗代謝學說”，而抗代謝學說的理解需要建立在對氨基苯磺酰胺和對氨基苯甲酸（PABA）分子形狀、大小及電荷分布相似的基礎上。因此，可以通過構建、對比兩者的立體結構來降低學生學習的難度（圖3）。

1.2 輔助分析“藥物化學”性質

1.2.1 輔助分析藥物分子內氫鍵

分子內氫鍵對藥物的沸點、溶解度有著較大影響。然而分子內氫鍵只有在特定的結構下才能形成。許多學生不清楚分子內氫鍵在哪種藥物分子中可形成，形成的部位具體在哪里。老師在講解的時候也存在無法向學生形象客觀地展示分子內氫鍵的難點。利用量子化學軟件則可以較好地解決以上問題。

以水楊酸分子為例，先通過GaussView軟件構建水楊酸分子結構，再利用Gaussian軟件將其在B3LYP/6-311++G**方法水平進行結構優化，得到穩定構象，最后利用Multiwfn軟件計算繪制出水楊酸分子內氫鍵示意圖（圖4）。從圖中可以清晰地看到水楊酸分子中的羧基及酚羥基之間形成了典型的分子內氫鍵。通過示意圖形象客觀地展示了分子內氫鍵，大大降低了學生理解的難度，提升了教師教學的便利性。其他可能存在分子內氫鍵的結構，如兒茶酚等藥物也可以通過此方法進行教學。

圖4 水楊酸分子內氫鍵示意

1.2.2 輔助分析藥物反應活性位點

量子化學軟件還可以通過對藥物分子進行表面靜電勢（ESP）、前線軌道、原子電荷分析，得到定量數值及形象示意圖（圖5），有效預測藥物反應活性位點，降低學生學習難度，突破“藥物化學”藥物分子性質講解的教學重點和難點。

（1）分子表面靜電勢分析。分子表面靜電勢指的是靜電勢在分子范德華表面的分布，通過分析藥物分子表面靜電勢可有效預測反應位點。通過定量數值及形象示意圖的展示可有效加深學生對藥物分子性質的理解。以抗瘧藥氯喹分子為例，圖5為整個分子表面的靜電勢分布示意圖，深色區域為靜電勢數值極值區域。

圖5 氯喹分子表面靜電勢分布

圖片顯示喹啉環N原子及亞氨基上H原子附近深色最為明顯，表明兩者為整個分子靜電勢極大值或極小值區域，我們可以預測氯喹在以氫鍵、鹵鍵等形式形成復合物時，亞氨基上H原子及喹啉環N原子將發揮主要的作用。

通過上述例子可知，量子化學軟件的應用可以定量、有效地分析出藥物的分子反應位點，通過數值呈現和圖片展示，可有效降低學習難度，其他藥物也可采取類似方法教學。

（2）前線軌道分析。阿比多爾是抗擊新冠病毒的熱點藥物，其前線軌道結構圖見圖6。由圖6可以看出，阿比多爾HOMO-LUMO能隙差為4.135 eV，其中HOMO軌道位于酚羥基O（41）以及吲哚環上酚羥基的鄰位、對位碳附近，表明這些位置易發生親電反應。而LUMO軌道主要分布在原子S（28）、苯環C（29）、亞甲基C（25）、吲哚環上C（9）及酯基C（15）上，表明這些位置易發生親核反應。

圖6 阿比多爾分子的HOMO和LUMO軌道分布（深色為負相位，淺色為正相位）

通過軌道圖形象直觀地分析出了阿比多爾親電、親核反應位點，可以降低學生對藥物分子性質的理解難度，其他藥物也可以采用類似方法進行展示、講解。

（3）原子電荷分析。原子偶極矩校正的Hirshfeld（ADCH）電荷代表不同原子所帶電荷多少，帶負電荷越多的原子親電活性可能越強。以多巴胺分子為例，多巴胺分子結構圖見圖7，該分子中各原子的ADCH電荷見表1。從表1可知，多巴胺分子的N（3）、O（2）、O（1）所帶負電荷較多，H（20）、H（19）、H（21）、H（22）所帶的正電荷較多，因此表明多巴胺分子中酚羥基氧原子及氨基氮原子為易發生親電反應的部位，這有效地解釋了多巴胺容易被氧化的原因。通過向學生展示圖片及對應數據，乃至讓學生參與到計算和繪圖中來，可以很好地幫助學生理解藥物的反應位點。同理，腎上腺素類藥物也可以通過此方法進行教學。

圖7 多巴胺分子結構

表1 多巴胺分子中各原子ADCH電荷

2 結語

在高職院校藥學專業“藥物化學”教學中應用以Gaussian、GaussView及Multiwfn為代表的量子化學軟件應用可有效降低學生理解藥物分子結構、分析藥物反應活性位點的難度，幫助師生突破“藥物化學”教學中結構和性質的重點和難點，提升教學效果，具有較好的推廣應用價值。