腸內聯合腸外營養與腸內營養支持治療COPD 機械通氣患者療效比較的Meta 分析

劉 穎，楊志高，李慧瓊，姚夢雪，譚萬清，趙有芳

（國藥葛洲壩中心醫院老年醫學科，湖北 宜昌 443000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種長期不可逆的慢性消耗性疾病，其發病率和死亡率較高，且會嚴重影響患者的運動能力和生活質量，目前已成為第4 大死因，影響著全球近4 億人的生活質量[1]。COPD 患者的病情往往呈不可逆進行性發展，伴有長期的低氧血癥和高碳酸血癥；其發生呼吸衰竭時需通過機械通氣來輔助呼吸，而機械通氣將增大患者能量的消耗，因此極易發生營養風險[2]。營養不良會影響COPD 機械通氣患者的預后，且與患者的病死率呈正相關[1，3]。合理的營養支持治療能夠有效地改善COPD 機械通氣患者的預后和療效，降低死亡率[4]。近年來，隨著營養學不斷地發展，大量的研究報道了腸內營養（EN）與腸內聯合腸外營養（PN）支持治療COPD 機械通氣患者的效果，結果顯示聯合治療可更顯著地提高患者的營養狀態、肺功能、免疫球蛋白、撤機成功率等，也可明顯減少炎性反應、呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）發生率、28 d死亡率、機械通氣時間等。但仍有小部分研究認為與聯合營養相比，在機體胃腸道功能大部分正常時，給予腸內營養支持治療COPD 機械通氣患者，可更好地促進免疫球蛋白、補體蛋白、血紅蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白等蛋白質的合成，對降低VAP 發生率和縮短機械通氣時間方面的效果更佳，費用更少，更符合生理狀態，應首選腸內營養支持治療COPD 機械通氣的患者。雖然多數研究認為聯合營養對COPD 機械通氣患者療效更優，但其樣本量較小，質量不高，從而降低了結論的可靠性。為此，本研究旨在通過Meta 分析方法對COPD 機械通氣患者的臨床對照試驗進行整合分析，探究營養支持的最佳途徑，以期為臨床治療提供循證醫學證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用計算機系統地檢索中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library，收集腸內聯合腸外營養與腸內營養治療COPD 機械通氣患者療效比較的相關文獻。檢索時間為建庫至2019 年12 月7 日。（本Meta 分析已在PROSPERO網站注冊，注冊碼為CRD42020163852）。

1.2 文獻檢索策略 檢索語言主要為中文和英文，根據數據庫不同的特點，以中文“腸內營養”“腸外營養”“機械通氣”“慢性阻塞性肺疾病”；英文“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”“Respiration，Artificial”“Enteral Nutrition”“Parenteral Nutrition”為主題詞進行全面檢索，采取主題詞結合自由詞的形式檢索。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①文獻研究類型：國內外的腸內聯合腸外營養與腸內營養治療COPD機械通氣患者療效對比的臨床對照試驗（controlled clinical trials，CCT）；②研究對象：明確診斷為COPD且進行機械通氣的患者；③干預措施：試驗組研究對象給予常規治療加腸內營養聯合腸外營養支持治療，腸內營養經口服或導管給予和腸外營養中心靜脈或周圍靜脈導管置管；對照組給予腸內營養支持治療；④兩組研究對象的人口統計和臨床資料無明顯統計學差異，具有可比性；⑤結局指標中至少含有1 個所需結果指標。排除標準：①研究對象：不符合納入標準，且無惡性腫瘤、嚴重循環系統和肝腎功能障礙及腸內和腸外營養禁忌證（如：消化道出血、腸梗阻、腸穿孔等）的患者；②研究類型：非臨床對照試驗；③病例報告、會議、綜述、系統評價、動物實驗研究等；④不同數據庫檢索出來的重復文獻和重復發表的文獻；⑤提取的數據完全不能用于Meta 分析的文獻。

1.4 文獻篩選和提取

1.4.1 文獻篩選 由2 位研究者獨立地根據制定的納入和排除標準篩選文獻。主要通過閱讀題目、摘要、全文，剔除不相關的研究，選擇所需文獻，再確定是否納入。若2 位研究員對篩選文章存在爭議，由第3位研究員裁定解決。在整個篩選過程中，大部分的文獻兩名研究員意見一致，少部分文獻則通過再次審核后進行討論，最終意見達成一致，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4.2 文獻資料提取 根據本研究提前設計好的信息提取表來提取所需的相關資料：①一般資料：文獻第一作者的姓名、發表文獻的時間等基本情況；②研究特征：研究對象年齡、性別、病例數、干預措施、干預措施開始時間及研究類型等；③研究的結局指標：“血清白蛋白濃度”“IgG 濃度”“撤機成功率”“VAP發生率”“28 d 死亡率”。

1.5 文獻質量評價 本研究采取Jadad 量表來進行文獻質量評價，評分標準：記分為1～5 分（1～2 分為低質量，3～5 分為高質量）。①隨機化方法：恰當（2分），不清楚（1 分），不恰當（0 分）；②盲法：恰當（2分），不詳（1 分），非盲法（0 分）；③失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數量和理由（1 分）；未報告撤除或退出的數目或理由（0 分）。

1.6 統計學方法 采用RevMan5.3 軟件對所提取的數據進行統計學分析。數據資料為二分類資料選用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）；連續變量資料則采用平均差（mean difference，MD）及95%CI。其中Z檢驗的標準定為0.05，P＜0.05 時差異有統計學意義。異質性檢驗：使用Q檢驗和I2統計量來評估各個研究之間的異質性。P＞0.10，I2＜50%代表研究組間的差異不明顯，異質性小，應用固定效應模型來進行分析；P≤0.10，I2≥50%代表研究組間的差異明顯，異質性大，應選用隨機效應模型來進行分析。采用敏感性分析查找異質性來源，選用漏斗圖對發表偏倚進行測評。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征及質量評價 納入文獻14篇[5-19]，提取其一般特征，包括第一作者姓名、研究對象年齡、例數、干預措施、干預措施開始時間、研究類型、結局指標等。研究者對其中4 篇文獻[5，9，13，19]的部分結局指標數據存在疑惑，用郵箱聯系作者，未果，遂未將疑惑的結局指標納入本研究中。納入研究中試驗組共有443 例，年齡43～86 歲，干預措施均為聯合營養（EN＋PN），且在14 篇文獻中試驗組干預措施開始時間屬于早期（機械通氣24～48 h 內開始實施營養支持）的占有10 篇；對照組共有404 例，年齡41～86 歲，干預措施均為腸內營養，其中早期進行腸內營養的有7 篇文獻。在14 篇文獻中有12 篇是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），2 篇為CCT，見表1。納入文獻質量采用Jadad 量表進行評估，結果顯示在納入的14 篇文獻中，只有5篇為高質量，其他均為低質量，見表2。

表1 納入14 個文獻研究的基本特性

表2 納入文獻質量評價

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 兩組血清白蛋白濃度比較 納入文獻中有11篇研究[5，7-15，19]將血清白蛋白濃度作為結局指標。各研究之間具有高度異質性（異質性檢驗：I2=93%，P＜0.00001），從而采用隨機效應模型合并進行系統評價。Meta 分析顯示試驗組治療后的血清白蛋白濃度高于對照組，差異有統計學意義[MD=3.14，95%CI=（1.50，4.77），Z=3.76，P=0.0002]，見圖2；漏斗圖基本對稱，提示無明顯偏倚，見圖3。

圖2 血清白蛋濃度的森林圖

圖3 血清白蛋白濃的漏斗圖

2.2.2 兩組IgG 濃度的比較 納入文獻中有2 篇文獻[14，16]將IgG 濃度作為結局指標。各研究組之間無明顯異質性（異質性檢驗:I2=0，P=0.34），選用固定效應模型合并進行統計學分析。Meta 分析的結果表明試驗組治療后IgG 的濃度高于對照組，但差異無統計學意義[MD=0.79，95%CI=（-0.50，2.09），Z=1.20，P=0.23]，說明兩種營養支持治療方式對COPD 機械通氣患者IgG 濃度的提高效果相似，見圖4。

圖4 IgG 濃度的森林圖

2.2.3 兩組撤機成功率的比較 有8 篇文獻[5-8，10，11，17，19]將撤機成功率作為結局指標。各研究組之間無明顯異質性（異質性檢驗:I2=0，P=0.48），采用固定效應模型合并進行統計學分析。Meta 分析結果顯示試驗組患者的撤機成功率大于對照組患者的撤機成功率，差異有統計學意義[OR=2.12，95%CI=（1.41，3.21），Z=3.58，P=0.0003]，見圖5；漏斗圖基本對稱，無明顯偏倚，見圖6。

圖5 撤機成功率的森林圖

圖6 撤機成功率的漏斗圖

2.2.4 兩組VAP 發生率比較 有4 篇文獻[6，15，17，20]將VAP 發生率作為結局指標。各研究組之間存在中度異質性（異質性檢驗：I2=64%，P=0.04），選用隨機效應模型合并進行統計學分析。Meta 分析結果顯示試驗組患者的VAP 發生率小于對照組患者的VAP發生率，差異無統計學意義 [OR=0.46，95%CI=（0.16，1.29），Z=1.48，P=0.14]。對這4 篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，當剔除翟哲2012 這篇研究后，各研究組之間無明顯異質性（I2=0，P=0.81），此時的Meta 分析結果表明試驗組患者的VAP 發生率小于對照組患者的VAP 發生率，且差異有統計學意義[OR=0.29，95%CI=（0.16，0.54），Z=3.93，P＜0.0001]，仔細閱讀后發現翟哲2012 這篇研究樣本量較?。?0例/組），且數據異常，因此剔除，見圖7。漏斗圖基本對稱，無明顯偏倚，見圖8。

圖7 VAP 發生率的森林圖

圖8 VAP 發生率的漏斗圖

2.2.5 兩組28 d 死亡率的比較 有4 篇研究[6，14，15，17]將28 d 死亡率作為結局指標。各研究組之間無明顯異質性（異質性檢驗：I2=0，P=0.54），選用固定效應模型合并進行統計學分析。Meta 分析結果表明試驗組患者的28 d 死亡率小于對照組患者的28 d 死亡率，差異有統計學意義 [OR=0.27，95%CI=（0.13，0.54），Z=3.72，P＜0.0001]，見圖9；漏斗圖基本對稱，無明顯偏倚，見圖10。

圖9 28 d 死亡率的森林圖

圖10 28 d 死亡率的漏斗圖

3 討論

本研究檢索了8 個數據庫從建庫至2019 年12 月7 日公開發表的關于腸內聯合腸外營養與腸內營養治療COPD 機械通氣患者療效比較的臨床對照研究，最終納入14 篇文獻。納入文獻的試驗組均采用腸內聯合腸外營養支持治療，對照組均采用腸內營養支持治療，提取數據后進行統計學分析，主要比較聯合營養與腸內營養支持治療COPD 機械通氣患者后的血清白蛋白濃度、IgG 濃度、撤機成功率、VAP發生率及28 d 死亡率。研究結果顯示聯合營養在提高患者的血清白蛋白、撤機成功率及降低VAP 發生率和28 d 死亡率方面比腸內營養支持治療更優，與張黔等[5]、駱勇等[6]的研究結果一致。這可能是因為聯合營養可快速、充分的補充機體能量，使得白蛋白及免疫球蛋白合成增加，分解下降，且有效刺激腸道粘膜，改善腸道功能，使得腸道消化吸收能力增強，呼吸肌肌纖維降解減少，患者的免疫功能、肺功能和呼吸衰竭也都可得到顯著的改善；同時，還降低了肺不張、肺萎縮及感染的風險。而在提高患者IgG 濃度方面的效果與腸內營養的效果無明顯差異，這與邵雪波等[14]的研究結論不一致。可能是由于IgG 半衰期較長，靈敏度差，而納入研究中的大部分都是較短時間治療后進行檢測IgG，當機體得到充分營養時，合成增加，但對于腸內和聯合營養支持治療的差異，反應不明顯。

本次Meta 分析共納入了14 篇文獻，文獻數為較為充足，試驗組樣本量為443 例，對照組樣本量為404 例，總樣本量達847 例，屬于大樣本量研究。另外，Meta 分析結果的漏斗圖均基本對稱，無明顯偏倚，且大部分結局指標各研究組之間無明顯異質性，從而增加了Meta 分析結果的可信度。但同時也存在以下不足之處：①納入的文獻是大部分質量不高，只有5 篇為高質量，其他均為低質量；②納入文獻中只有少數描述了具體的隨機方法，大部分文獻只提及“隨機”，因此文獻評價者無法判斷隨機方法是否正確，可能會出現選擇性偏倚；③納入的研究都是短期、小樣本量、單中心為主，以后還需納入、大樣本量、多中心及長期隨訪的RCT 加以證實。

綜上所述，本Meta 分析結果顯示對比腸內營養，聯合營養支持對COPD 機械通氣患者的綜合療效要更為顯著，具體表現在提高血清白蛋白、IgG 濃度及撤機成功率，降低28 d 死亡率和VAP 發生率方面，而在提高IgG 濃度方面與腸內營養的支持治療效果無明顯差異。因此在無惡性腫瘤、腸外和腸內營養禁忌證和嚴重肝腎功能及循環系統障礙情況下，對于COPD 機械通氣患者，提倡早期進行腸內聯合腸外營養支持治療。