口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險因素的系統(tǒng)評價

盧倩 郭柳媚 畢小琴

1.四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，成都 610041；2.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，成都 610041

口腔癌是指發(fā)生于口腔及其鄰近解剖結(jié)構(gòu)的惡性腫瘤，包括唇癌、牙齦癌、舌癌、頜骨癌、口底癌等不同類型，是全球常見十大惡性腫瘤之一，2018年全球范圍內(nèi)新增口腔癌病例超過50萬[1-4]。據(jù)報告，中國口腔癌發(fā)病率為3.35/10 萬，死亡率為1.56/10 萬[5]，呈上升趨勢。目前，多采用病變部位擴(kuò)大切除加血管化游離皮瓣移植術(shù)予以治療，對于晚期口腔癌的患者則多采用聯(lián)合放化療的方式[6]。手術(shù)及術(shù)后放療會造成相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)或神經(jīng)功能的損害，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，其中吞咽障礙是最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可達(dá)80%，嚴(yán)重影響了口腔癌患者的生存質(zhì)量[7-8]。近年來，臨床一線工作人員逐漸關(guān)注到術(shù)后并發(fā)吞咽障礙對患者造成的困擾。吞咽是一個需要口腔、咽喉、食管等器官高度協(xié)調(diào)的進(jìn)食過程，按照食團(tuán)經(jīng)過的各個解剖部位，其生理過程可分為口腔準(zhǔn)備期、口腔期、咽期、食管期等不同階段[9]。一般認(rèn)為，吞咽障礙是指由于患者下頜、口唇、舌部、軟腭、咽喉、食管等器官結(jié)構(gòu)和（或）功能受損，因而不能安全有效地將食物送到胃內(nèi)的癥狀[10]。

目前，已總結(jié)的與口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙發(fā)生有關(guān)的危險因素包括：患者個體因素、原發(fā)腫瘤相關(guān)因素、術(shù)前合并癥、手術(shù)相關(guān)因素等[11-14]，但由于各相關(guān)研究的結(jié)果差異很大，故本研究擬通過回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)，使用Meta 分析的研究方法，對口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙的危險因素進(jìn)行總結(jié)歸納，為后期進(jìn)一步探討相關(guān)預(yù)防和干預(yù)措施提供針對性參考。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對象為行口腔癌外科手術(shù)治療的患者，年齡≥18 歲，意識清楚，無認(rèn)知障礙；2）研究內(nèi)容為探討口腔癌術(shù)后吞咽障礙的危險因素；3）研究類型為前瞻性或回顧性隊列研究的中英文文獻(xiàn)；4）原始研究數(shù)據(jù)提供或可轉(zhuǎn)換出暴露組和非暴露組的總例數(shù)及病例數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）摘要和全文獲取信息不全；2）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無法獲取或轉(zhuǎn)換；3）重復(fù)多次發(fā)表；4）綜述類文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國臨床試驗注冊中心、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、Clinical Trials數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“口腔腫瘤”“口腔癌”“口腔鱗狀細(xì)胞癌”“口腔惡性腫瘤”“口腔頜面部腫瘤”“吞咽障礙”“吞咽困難”“進(jìn)食障礙”“吞咽功能障礙”“咽下困難”“吞咽能力受損”“手術(shù)”“外科擴(kuò)大切除術(shù)”“口腔癌根治術(shù)”“頸淋巴清掃術(shù)”“危險因素”“影響因素”“相關(guān)因素”“風(fēng)險因素”“預(yù)測因素”“高危因素”等。英文檢索詞為“mouth neoplasms/oral cancer/oral neoplasm/cancer of mouth/mouth cancer”“deglutition disorders/deglutitionimpairment/swallowingdisorder/dysphagia/oropharyngeal dysphagia”“surgical procedures, operative/postoperative period/surgical resection/ghost surgery/operative surgical procedures”“risk factors/factor risk/health correla-tes/risk scores/predictor/relevant factors/associate factors”等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，同時追蹤相關(guān)參考文獻(xiàn)，檢索時間從建庫至2021年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

用Endnote X9進(jìn)行文獻(xiàn)處理，由2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對存在分歧的文獻(xiàn)由雙方討論解決或咨詢第三方意見。2名研究者按統(tǒng)一的Excel 表格對納入的全文獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括：第一作者及年份、國家、樣本量、評估時間、吞咽障礙評估工具及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

隊列研究的質(zhì)量評價依據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[15]，該量表分為2個部分，可獨(dú)立應(yīng)用于評價隊列研究和病例對照研究，NOS量表包括3個項目：研究對象的選擇、組間可比性、暴露及結(jié)果。計分如下：滿足1條標(biāo)準(zhǔn)得1 顆星（即1 分），總分為9 分，評分≥7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等文獻(xiàn)，≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

由2名研究員分別進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，如遇分歧則請第三方以協(xié)助決定。

1.5 統(tǒng)計分析

運(yùn)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料的效應(yīng)量采用比值比（odds ratio，OR）值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，選擇Q檢驗法和I2對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＞0.05，I2＜50%時，說明各研究間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)P≤0.05，I2≥50%時，說明研究間存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。此外通過敏感性分析評價Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性，P＜0.05 時差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及篩選流程

通過計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)267篇，其中中文文獻(xiàn)69 篇，英文文獻(xiàn)198 篇，去重后獲得文獻(xiàn)249 篇，再通過閱讀249 篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，初篩獲得文獻(xiàn)71 篇，進(jìn)一步獲取并閱讀全文，復(fù)篩排除文獻(xiàn)61 篇，最終獲得文獻(xiàn)10篇[16-25]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

本次系統(tǒng)評價共納入患者1 241 例，其中暴露組473 例，非暴露組768 例。文獻(xiàn)質(zhì)量評價中，6篇文獻(xiàn)≥7 分，屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，4 篇文獻(xiàn)均為6分，屬于質(zhì)量中等，具體納入的文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價Tab 1 The basic characteristics and quality evaluation of the included studies

2.3 口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險因素的Meta 分析結(jié)果

另外提及的危險因素有長期吸煙[17]、術(shù)前口腔牙齒狀況差[18]、BMI＜18.5 kg·m-2[19]、合并呼吸系統(tǒng)癥狀[22]、術(shù)中截斷下頜骨和切斷舌下神經(jīng)[25]，但均為單項研究報告，具體Meta 分析結(jié)果見表2。

表2 口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險因素的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta analysis of risk factors for postoperative dysphagia in patients with oral cancer

2.4 亞組分析

根據(jù)吞咽障礙評估工具的不同將腫瘤切除范圍這一危險因素分為床旁篩查組和影像學(xué)檢查組進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示兩個組別之間的異質(zhì)性較強(qiáng)，達(dá)到了中度異質(zhì)，提示選擇不同的吞咽障礙評估工具會在一定程度上影響Meta 分析結(jié)果，鑒于吞咽障礙是一種主觀感受，床旁篩查評估的 方法更為精準(zhǔn)，見圖2。

圖2 腫瘤切除范圍與口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險關(guān)系的亞組分析森林圖Fig 2 Forest plot of the subgroup analysis of the relationship between the extent of tumor resection and the risk of dysphagia after surgery for oral cancer patients

2.5 敏感性分析

本研究采用逐一剔除單項研究的方法對各危險因素進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：術(shù)后聯(lián)合放射性治療和腫瘤切除范圍結(jié)果的穩(wěn)定性較差，其余危險因素在排除任何一篇文獻(xiàn)后合并結(jié)果和研究間異質(zhì)性沒有明顯改變，說明本研究Meta 分析的結(jié)果基本可靠、穩(wěn)定。具體如下，在納入研究的文獻(xiàn)中，有3 項研究[19,22,24]報道了術(shù)后聯(lián)合放射性治療與口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的關(guān)系，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示P≤0.05、I2=81%，這提示各研究之間存在高度異質(zhì)性；進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[22]是造成異質(zhì)性的主要原因，剔除該研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示余下2項研究異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，其結(jié)果的方向性沒有改變，見圖3。

圖3 術(shù)后聯(lián)合放射性治療與口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險關(guān)系的森林圖Fig 3 Forest diagram of the relationship between the postoperative combined radiotherapy and the risk of postoperative swallowing disorders in patients with oral cancer

2.6 發(fā)表偏倚檢驗

以腫瘤TNM 分期的漏斗圖（圖4）為例，各研究的效應(yīng)點(diǎn)接近中心線，基本對稱分布，未顯示發(fā)表偏倚。

圖4 腫瘤TNM分期漏斗圖Fig 4 Funnel diagram of tumor TNM stage

3 討論

本研究共納入10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，每篇文獻(xiàn)均在研究前明確指出了研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的評估時間、評估手段，且使用了正確的統(tǒng)計學(xué)方法，通過NOS 量表進(jìn)行質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較好。此外，本研究的異質(zhì)性可能與納入研究的樣本量、評估工具及評估時間等的差異有關(guān)。

3.1 口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險因素分析

3.1.1 患者因素 本研究發(fā)現(xiàn)年齡＞60 歲是口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險因素，可能是由于老年患者口腔功能下降，舌肌塌陷、軟腭難以閉合等原因造成術(shù)后易于發(fā)生吞咽障礙，這與周鈺偉等[26]研究中提及的內(nèi)容有相似之處。本研究提及的口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險因素尚有BMI＜18.5 kg·m-2、術(shù)前口腔牙齒狀況差、長期吸煙、合并呼吸系統(tǒng)癥狀等，盡管均為單項研究報告的結(jié)論，但與文獻(xiàn)中其他研究的結(jié)論大致符合。如有研究[27-29]表明：術(shù)前合并肺部疾病或呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及肝腎功能障礙，會影響患者術(shù)后的吞咽功能；由于煙草中的尼古丁等有害物質(zhì)會抑制成纖維細(xì)胞的增殖，故長期吸煙的口腔癌患者其術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險會升高。

3.1.2 疾病因素 口咽部、舌根在整個吞咽期間起著重要作用，尤其是咽部、舌根若受腫瘤影響，會導(dǎo)致食團(tuán)在口腔期準(zhǔn)備不充分，影響食物的咀嚼及吞咽，進(jìn)而導(dǎo)致吞咽障礙[30-31]。此外，口底癌常發(fā)生于舌系帶，易向周圍組織蔓延，常侵犯舌體、下頜骨等影響吞咽的重要組織結(jié)構(gòu)。腫瘤T分期是指原發(fā)灶腫物的大小，T分期越晚，說明腫物生長波及的組織越廣，其臨床分期亦接近Ⅳ期，故術(shù)中需要切除和修復(fù)重建的范圍就越大，術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的風(fēng)險隨之升高。本研究顯示腫瘤生長部位（口咽、口底）、腫瘤TNM 分期（T3、T4）、腫瘤臨床Ⅳ期是口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險因素，在其各自的Meta 分析中納入研究的同質(zhì)性較好，考慮這3類因素可作為口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的預(yù)測因素。

3.1.3 治療因素 腫瘤切除范圍（舌骨上肌或舌切除＞50%）、行頸淋巴清掃術(shù)、行氣管切開術(shù)、行修復(fù)重建術(shù)、術(shù)后聯(lián)合放射性治療是口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險因素。分析原因可能是由于腫瘤切除范圍波及舌骨上肌或大部分舌組織，常常需要采用游離皮瓣修復(fù)重建的方法，現(xiàn)已有研究[32]通過使用視頻吞咽造影檢查發(fā)現(xiàn)游離皮瓣術(shù)后患者的口咽效能降低，導(dǎo)致咽期延長，從而影響患者的吞咽功能，引發(fā)吞咽障礙等并發(fā)癥。氣管切開這一危險因素可能與患者咽部受到壓迫性損傷且由于患者戴管期大多處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)導(dǎo)致其無法經(jīng)口進(jìn)食有關(guān)[33]。在對行頸淋巴清掃術(shù)、氣管切開術(shù)和修復(fù)重建術(shù)的Meta 分析時發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性都較小，雖然納入的研究較少，但樣本量較大，提示以上3 類因素可能為預(yù)測因素。Shin 等[34]和Rieger等[35]表明，術(shù)后接受聯(lián)合放射性治療的患者其發(fā)生吞咽障礙的風(fēng)險較高，是因為放射性治療會誘發(fā)口咽組織過度萎縮，導(dǎo)致吞咽功能下降，且放療相關(guān)并發(fā)癥，如張口受限和唾液腺功能障礙，會進(jìn)一步加重吞咽障礙，這與本次系統(tǒng)評價的結(jié)果相似。

3.2 本研究的局限性

目前國內(nèi)關(guān)于口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙的相關(guān)研究還不夠充分，尚處于起步階段，且大多數(shù)研究是基于量表對口腔癌術(shù)后患者進(jìn)行吞咽功能的評價。因此，可納入本次系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)數(shù)量較少，總結(jié)出的相關(guān)危險因素尚不夠全面和完善。另外，本次定量分析過程中未考慮各研究的樣本量差異及評估時間的不同，且大多危險因素由于只納入了2項或3項研究進(jìn)行Meta分析，故未進(jìn)行Meta 回歸分析，部分危險因素的分析結(jié)果還需要在今后臨床工作中進(jìn)一步驗證歸納。此外，由于語言的限制，本研究只檢索了中英文文獻(xiàn)，可能影響研究結(jié)果的全面性。另外，部分文獻(xiàn)由于難以獲取所需數(shù)據(jù)而無法納入研究，這在一定程度上影響了本次研究的結(jié)論。

現(xiàn)有證據(jù)表明，口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙的危險因素包括年齡＞60 歲、腫瘤位于口咽、口底、原發(fā)腫瘤為T3 或T4、TNM 分類Ⅳ期、腫瘤切除范圍波及舌骨上肌或舌大部切除＞50%、配合頸淋巴清掃術(shù)、氣管切開術(shù)、修復(fù)重建術(shù)及術(shù)后聯(lián)合放射性治療。由于納入文獻(xiàn)的偏倚較少，敏感分析結(jié)論穩(wěn)定且未受發(fā)表偏倚影響，該結(jié)論具有一定臨床參考價值。但是畢竟國內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)量總體較少，需要更多開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本的相關(guān)隊列研究，為口腔癌術(shù)后患者吞咽障礙的早期預(yù)防提供更加可靠并且精準(zhǔn)的臨床依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。