緣于未破裂顱內囊狀動脈瘤的頭痛研究進展

鄧子茹，孫文，陳育華，呂心怡，桂韋

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種高致死率、高致殘率的疾病，其發病率僅次于腦梗死和高血壓性腦出血，約1/10的患者在到達醫院之前即死亡。顱內囊狀動脈瘤（saccular intracranial aneurysms，sIAs）破裂是SAH的主要原因[1]。據影像學檢查和尸檢病例系列研究顯示，sIAs的人群患病率為3．6%～6%，平均發病年齡約為50歲，女性是男性的2倍，是一種獲得性血管病變[2-3]。頭顱MRI的廣泛應用使得未破裂sIAs越來越多地被發現，約1/5的未破裂動脈瘤患者被發現有頭痛，約1/2的SAH動脈瘤患者在動脈瘤破裂前4周內有突發的重度頭痛，然而此癥狀往往被忽視。因此，早期識別緣于未破裂sIAs的頭痛特點，對其進行早期評估干預具有重要的臨床價值。本文就緣于未破裂sIAs的頭痛的診斷標準、可能發病機制、頭痛特點以及動脈瘤治療后對頭痛的影響進行綜述，以期提高臨床對此疾病的認識，為早期識別出高危頭痛奠定基礎。

1 緣于未破裂顱內囊狀動脈瘤的頭痛診斷標準

SAH患者經常在出血前幾天或幾周發生嚴重頭痛，然而往往不被重視，這種被認為是動脈瘤破裂前信號的頭痛被稱為前哨頭痛。系統綜述顯示，前哨頭痛在10%～43%的SAH患者中出現[4]，其作為緣于未破裂sIAs的頭痛的高危類型受到廣泛關注。然而，前哨頭痛的存在也一直有爭議。1988年，國際頭痛分類（international classification of headache disorders，ICHD）首次對緣于未破裂sIAs的頭痛進行了說明：偏頭痛和其他頭痛與這種情況的關系缺乏證據（除巨大動脈瘤），但嚴重的頭痛可能是動脈瘤即將破裂的警告[5]。2004年，ICHD第2版（ICHD-2）描述一種典型的警告性疼痛（動脈瘤即將破裂或漸進性擴大的信號）是動眼神經麻痹，伴有眶后疼痛和瞳孔擴大，是顱內后交通動脈瘤或頸動脈末端動脈瘤壓迫所致[6]。2018年，ICHD第3版（ICHD-3）確定緣于未破裂sIAs頭痛的診斷標準（表1），認為其并無特異性的特征。然而一些回顧性研究表明，大約一半的動脈瘤性SAH患者在動脈瘤破裂診斷前4周內報告發生了突然和嚴重的頭痛，研究結果提示頭痛由動脈畸形的突然擴張所致（前哨頭痛）或由于尚未確診的輕度SAH（警示性滲漏）所致。但是由于回憶偏差影響，前哨頭痛存在的證據仍舊不充分[7]。對于未破裂sIAs頭痛的臨床特點以及相關機制目前仍不清楚，但在一些緣于未破裂sIAs的慢性頭痛患者中，約76%的患者經動脈瘤治療（血管內或外科治療）后，其頭痛的嚴重程度和發作頻率均有顯著改善，顯示出未破裂sIAs和慢性頭痛之間存在潛在聯系[8-9]。

表1 緣于未破裂顱內囊狀動脈瘤的頭痛診斷標準[7]

2 緣于未破裂顱內囊狀動脈瘤的頭痛發病機制

2．1 外周機制 眾所周知，頭痛是顱內外痛敏結構受到病理性刺激而引起的主觀感覺，顱底硬腦膜、靜脈竇、動脈環以及其近端分支等均對痛覺敏感。顱內痛敏結構受到擴張、牽引、局部壓迫、化學刺激、熱刺激以及電刺激后均可產生疼痛。然而，頭痛確切的機制尚不清楚。目前認為其發病機制包括外周起源（動脈、三叉神經及頸脊神經）和中樞起源，而緣于未破裂sIAs的頭痛有明確的外周起源，即動脈瘤。首先，隨著動脈瘤的體積增大，其本身形成的牽拉，血管壁撕裂（剝離）、急性擴張（子囊形成）均可刺激血管壁感覺神經引起頭痛。痛覺感受器和神經元的數量可能與疼痛強度有關。短時間的低強度刺激可能不會產生疼痛。同樣，緩慢形成的動脈瘤可能不會引起頭痛。急性撕裂剝離或急性形成子囊或由原有動脈瘤引起的假性動脈瘤可引起突發性嚴重頭痛[10]。這也能很好地解釋前哨性頭痛往往發生在動脈瘤破裂前4周內，而不是在動脈瘤緩慢形成的過程中。其次，動脈瘤的搏動可能是頭痛的另一個因素。Qureshi等[11]研究者觀察到，動脈瘤囊的搏動擴張可導致頭痛的表現，可分離線圈栓塞可以減少動脈瘤囊的搏動性擴張，從而使得患者頭痛癥狀改善。動脈瘤管壁的微出血亦可能是未破裂sIAs引發頭痛的另一機制[12-13]。血管壁微出血與血管動脈硬化程度以及動脈瘤狀態不穩定有關，局部微出血可刺激痛覺神經纖維從而誘發頭痛。

2．2 炎癥機制 外周機制很好地解釋了未破裂動脈瘤引起同側頭痛的機制，然而有學者發現sIAs引起的頭痛并非只局限于同側，大約47%的患者會出現雙側頭痛，甚至有22%的患者出現對側的頭痛。而這些頭痛同樣可以經動脈瘤栓塞治療使得頭痛緩解，與動脈瘤對側頭痛患者相比，同側頭痛患者在動脈瘤栓塞后疼痛有更大程度的改善[9]。提示緣于未破裂sIAs的頭痛可能存在其他發生機制。Fr?sen等[14]對比未破裂sIAs與破裂sIAs在組織結構上的差異發現，未破裂sIAs的瘤壁以肌內膜增生和血栓組織為特征，而破裂sIAs的瘤壁以脫細胞變性基質和組織不良的管腔血栓為特征。在動脈瘤形成過程中細胞介導和體液炎癥反應均可見，但炎癥明顯與瘤壁變性和破裂有關。由sIAs幾何形狀引起的異常血流動力學可能是血管內皮功能障礙的主要原因，這可能導致細胞毒性和促炎物質聚集到sIAs瘤壁，最終導致sIAs瘤壁脫細胞和退化的過程，并容易破裂。炎癥細胞的浸潤也反映了動脈瘤壁正在進行的修復過程[15]，提示炎癥機制參與其中。頭痛的發生機制中神經源性炎癥物質的釋放，在介導三叉神經血管疼痛信號從顱內血管至中樞神經系統的傳遞過程中，發揮重要的調節作用。因此，炎癥機制可能在未破裂sIAs相關頭痛中起著重要作用。

3 緣于未破裂顱內囊狀動脈瘤的頭痛特點

緣于未破裂sIAs的頭痛通常無特異性特征，然而新發頭痛可能會幫助發現癥狀性未破裂sIAs，如急性動眼神經麻痹、瞳孔擴大及眶后疼痛提示存在后交通動脈瘤或頸內動脈末端動脈瘤[7]。頭痛被認為是未破裂sIAs的主要癥狀，一項回顧性研究顯示，在100例未破裂sIAs患者中，約52%有無先兆偏頭痛，12%有先兆偏頭痛，29%有緊張型頭痛，7%有三叉神經痛，無先兆偏頭痛是未破裂sIAs患者最常見的頭痛類型[16]。亦有關于未破裂sIAs表現為持續性偏側頭痛以及復發性性交頭痛的報道[17-18]。與非動脈瘤患者相比，動脈瘤患者出現偏頭痛的年齡要晚一些[8]，其中大約60%的患者在診斷未破裂sIAs前存在慢性頭痛[19]。頭痛的方向性不定，多數為雙側，單側可為同側或對側[9]。在動脈瘤破裂前3個月內，頭痛性質發生頻繁變化需警惕動脈瘤破裂可能[20]。而在動脈瘤破裂前1年，無先兆偏頭痛伴未破裂sIAs的患病率顯著增加，偏頭痛發作的位置與動脈瘤發生的位置是有相關性的，但個體差異較大[21]。前哨頭痛是緣于未破裂sIAs頭痛的高危類型，可能提示近期動脈瘤破裂風險較高。Gillingham[22]首次描述前哨頭痛考慮為警示性滲漏，通常發生在前兩周，在24 h內有一個峰值，7～14 d前有一個較小的峰值。前哨頭痛一直頗受爭議，研究將被試分為前哨頭痛組與非前哨頭痛組，比較動脈瘤大小、規律性、大小比、長徑比差異與前哨頭痛的關系，結果顯示前哨頭痛組的動脈瘤比非前哨頭痛組更大，更不規則，尺寸比和長寬比更大，提示動脈瘤的幾何形狀也可能與前哨頭痛有關。SWI顯示異常信號可能可以作為動脈瘤相關前哨頭痛的提示，從而有助于制訂更為積極的治療策略，進行早期干預[23]。

4 未破裂顱內囊狀動脈瘤手術治療方式對頭痛的影響

隨著影像學技術的發展，未破裂動脈瘤越來越多被發現，對其治療提出了挑戰。未破裂動脈瘤治療的目的是恢復腦血管的正常血流動力學，引導血流遠離動脈瘤，防止動脈瘤破裂。未破裂動脈瘤有以下幾種血管內治療方式，如單獨盤繞、支架輔助盤繞、球囊輔助盤繞和血流導向術。對于緣于未破裂sIAs的頭痛患者來說，選擇何種術式對其頭痛改善有所幫助，也成為目前治療上的難點。一項回顧性研究顯示，無論是采用夾閉技術還是線圈栓塞技術，治療未破裂sIAs都能緩解大多數術前頭痛患者的頭痛[19]。多數在治療后6個月內頭痛頻率會減低[24]，緣于未破裂sIAs的頭痛患者治療前有較高的頭痛發作頻率提示頭痛治療可能得到顯著改善。治療前后頭痛嚴重程度與動脈瘤體積之間未發現明顯關系[9]。支架輔助盤繞和單獨盤繞均可改善緣于未破裂sIAs的頭痛患者的頭痛，與支架輔助盤繞術相比，單獨盤繞術對頭痛改善更明顯，但兩者并未顯示出明顯統計學差異。后循環的血管內治療可能導致更為嚴重的頭痛[25]，約50%行血流導向手術的患者術后出現頭痛，特別是既往有頭痛病史的患者[26]。目前對于手術方式對頭痛的影響評估多為小樣本的觀察，缺乏高質量證據，仍需進一步深入研究。

緣于未破裂sIAs頭痛的臨床表現形式多樣，早期識別高危的前哨頭痛，盡早干預，對預防出血性事件的發生有重要的臨床意義。對于新發的、劇烈的、持續的、性質變化頻繁、存在神經系統定位體征（如急性動眼神經麻痹、瞳孔擴大以及眶后疼痛）的頭痛，需引起高度關注，早期行SWI檢查有助于識別高危頭痛。目前的研究證據顯示，未破裂sIAs相關性頭痛的最佳治療方法更傾向于簡單的盤繞術，但仍需大樣本研究觀察。

【點睛】對于新發的、劇烈的、持續的、特點變化頻繁的頭痛需警惕緣于未破裂顱內囊狀動脈瘤頭痛。