應激性高血糖比值與急性缺血性卒中患者臨床預后的相關性研究

張東，李治璋，馬瑞楠，岳蘊華

近年來，靜脈溶栓、血管內治療及抗血小板藥物治療已經成為急性缺血性卒中治療及二級預防的標準方式，然而，在臨床實踐中，即便予以相應積極的治療，仍有患者存在不同程度的預后不良。既往研究發現卒中時應激血糖水平可能與患者臨床預后相關[1-2]，但由于應激血糖水平會受糖尿病控制情況、飲食等基礎血糖水平的影響[3]，限制了其臨床適用人群。自Roberts等[3]將應激性高血糖比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）引入臨床應用后，其與患者預后的相關性逐漸受到人們關注[4-7]。SHR是指機體在強烈因素刺激作用下，機體應激血糖與平均血糖的比值升高的現象。然而，目前關于SHR與急性缺血性卒中患者預后相關的研究仍然較少，因此，本研究對急性缺血性卒中患者資料進行回顧性分析，旨在探討SHR與發病90 d臨床預后的相關性及其預后預測價值。

1 對象與方法

1．1 研究對象 回顧性連續納入2016年5月-2020年10月在同濟大學附屬楊浦醫院就診治療的急性缺血性卒中患者。本研究經同濟大學附屬楊浦醫院醫學倫理委員會批準（LL-2021-LW-002）。

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準[8]，結合CT或MRI確診發病14 d以內的急性缺血性卒中患者。

排除標準：①腎功能衰竭，估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥60 mL×min-1×（1．73 m2）-1，接受血液透析、腹膜透析或腎移植；②有中度以上貧血（血紅蛋白＜90 g/L）和嚴重的血液系統疾病；③缺少完整病史、MRI報告、CT報告、實驗室結果和NIHSS。

1．2 方法

1．2．1 資料收集 通過調閱住院醫療系統記錄收集患者人口學信息、BMI、血管危險因素、卒中嚴重程度、實驗室檢驗結果、治療方式、隨訪90 d mRS評分及復合血管事件發生情況。人口學信息包括年齡和性別。血管危險因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、缺血性卒中、TIA、冠心病、心房顫動等疾病病史。卒中嚴重程度采用NIHSS評估。從入院時醫療記錄中提取CRP、白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、TG、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸、Hcy等實驗室檢驗結果，并計算SHR。糖尿病、高血壓等既往疾病診斷均根據住院病歷系統中病史記錄獲取。

1．2．2 治療及隨訪 所有患者均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的標準治療方案進行治療[8]。所有患者發病后90 d mRS評分及復合血管事件發生情況，均根據既往電話或門診隨訪結果記錄獲取。

1．2．3 應激性高血糖比值的計算 患者入院48 h內空腹禁食（至少8 h）后清晨（5：00-8：00）抽取靜脈血，檢測FBG和HbA1c水平。FBG采用己糖激酶法測定，HbA1c采用離子交換色譜法檢測。根據說明書得出正常參考范圍如下：FBG 3．9～6．1 mmol/L，HbA1c 4．3%～6．1%。使用Nathan等[9]的估計平均血糖（estimated average glucose，EAG）計算公式計算，EAG=（1．59×HbA1c）-2．59。SHR計算公式：SHR=FBG/EAG。

1．2．4 評估方法及分組 將發病后90 d mRS≤2分定義為預后良好，mRS 3～6分或發病后90 d內發生復合血管事件（卒中復發、心肌梗死和血管性原因死亡）定義為預后不良，將患者根據預后分為預后良好組與預后不良組。

1．3 統計學方法 應用SPSS 22．0軟件進行統計分析，非正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較使用Mann-WhitneyU檢驗。分類資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。以發病后90 d臨床預后為因變量（預后良好=0，預后不良=1），結合臨床，將臨床常見危險因素及單因素分析結果P＜0．05的因素納入logistic回歸模型以分析SHR升高程度是否為影響患者腦梗死后90 d預后的獨立危險因素。使用R 4．1．1軟件繪制ROC曲線以評估SHR預測患者發病后90 d臨床預后的效果并進行ROC曲線分析。采用Spearman相關性分析SHR與臨床因素的相關性。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 患者基線特征 根據入組標準共1484例患者納入研究，年齡范圍26～102歲，中位年齡70（62～82）歲，男性948例（63．9%），女性536例（36．1%），中位基線NIHSS 3（2～7）分。發病后90 d內，923例（62．2%）預后良好，561例（37．8%）預后不良。

與預后不良組相比，預后良好組患者中男性比例、吸煙者比例、紅細胞計數、血紅蛋白和TG水平更高，差異均有統計學意義；年齡，既往有糖尿病、TIA/缺血性卒中、冠心病和心房顫動病史的患者比例，基線NIHSS、CRP、白細胞計數、FBG、SHR、Hcy水平更低，差異均有統計學意義；BMI、高血壓、血小板計數、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐、尿酸水平上，兩組間差異無統計學意義（表1）。

表1 影響急性缺血性卒中患者發病后90 d預后的基線資料單因素分析

2．2 多因素logistic回歸分析 將患者按各組SHR四分位數進行分組并按從小到大編秩。在所有患者和非糖尿病患者組，患者90 d預后不良比例隨SHR四分位數升高而上升。在校正年齡、性別、既往吸煙、高血壓、糖尿病、心房顫動、TIA/缺血性卒中、冠心病、基線NIHSS、肌酐、FBG、HbA1c等因素后，多因素logistic回歸分析結果顯示，根據四分位數分組的高SHR是急性缺血性卒中患者90 d臨床預后不良的獨立危險因素。與SHR最低四分位數組相比，最高四分位數組患者90 d預后不良風險升高（OR2．22，95%CI1．26～3．91，P=0．006；趨勢P=0．004）。亞組分析結果顯示，在非糖尿病患者組，這一結果差異同樣有統計學意義（OR2．11，95%CI1．19～3．75，P=0．010；趨勢P=0．002）。然而，在糖尿病患者組并未發現統計學意義（OR1．53，95%CI0．69～3．42，P=0．298；趨勢P=0．423）（表2）。

表2 SHR對急性缺血性卒中患者90 d預后不良的影響logistic回歸分析

2．3 SHR對發病后90 d臨床預后的預測價值 ROC曲線分析結果顯示：在所有患者中，SHR預測急性缺血性卒中發病后90 d預后不良的AUC為0．552（95%CI0．526～0．578，P=0．001），最佳截斷值為0．84，敏感度為52．94%，特異度為56．12%；在非糖尿病患者組，SHR預測急性缺血性卒中發病后90 d預后不良的AUC為0．600（95%CI0．563～0．637，P＜0．001），最佳截斷值為0．87，敏感度為52．48%，特異度為64．97%；在糖尿病患者組，SHR預測急性缺血性卒中發病后90 d預后不良的AUC為0．524（95%CI0．489～0．559，P=0．254），不存在統計學意義（圖1）。

圖1 各組應激性高血糖比值預測急性缺血性卒中患者發病后90 d不良預后的ROC曲線

2．4 SHR分組與入院時NIHSS、CRP、白細胞計數、血小板計數相關性分析 由于SHR反映了應激狀態，因此本研究將SHR與卒中急性期應激反應可能相關的指標——NIHSS、CRP、白細胞計數、血小板計數進行Spearman相關性分析，結果顯示，SHR分組與基線NIHSS（r=0．115，P＜0．001）、CRP水平（r=0．079，P=0．002）、白細胞計數（r=0．126，P＜0．001）呈正相關，與血小板計數呈負相關（r=-0．094，P＜0．001）。

3 討論

SHR是一類新型的應激血糖水平定量表示方式，能夠考慮到既往糖尿病或既往糖尿病伴血糖控制較差的情況，通過校正基礎血糖水平[10-11]，從而反映出機體發生急性疾病時血糖真正升高程度，已被證實與疾病預后相關[12]。既往研究表明，以血糖/糖化血紅蛋白（glucose-to-glycated hemoglobin ratio，GAR）或血糖/糖化白蛋白計算的應激血糖比值升高與接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者的不良預后密切相關[13]，會增加1年內發生嚴重神經功能缺陷和死亡的風險以及卒中復發風險[14-16]。但考慮到這兩種計算方式相對來說較難以理解，可能會限制其接受程度，如Nathan建議將糖化血紅蛋白轉化為更易理解的平均血糖[14-16]，SHR使用EAG替代糖化血紅蛋白或糖化白蛋白，更加科學且易被理解。然而，目前有關SHR對急性缺血性卒中患者臨床預后影響的研究相對較少，且主要集中于接受血管內介入和靜脈溶栓治療的患者[17-19]。由于這部分患者本身病情較重，預后不佳比例更高，且血管內介入及靜脈溶栓治療很可能改變其原本預后軌跡，因此SHR對這類患者預測價值可能有限。所以，本研究選擇SHR作為研究指標，以全部急性缺血性卒中患者作為研究對象，探討相對SHR對急性缺血性卒中患者臨床預后的影響。

同既往研究結果相似，本研究表明SHR是急性缺血性卒中患者90 d臨床預后的獨立預測因子，亞組分析表明，在非糖尿病患者組，預測效果更顯著。盡管本研究結果與以其他形式表示的SHR研究結果相似，但由于其表示方式不同，對患者預后定義不同，且考慮到回顧性研究的缺陷，認為研究結論仍需要多中心前瞻性研究進一步證實，同時，對于不同方式計算的SHR對卒中預后預測效果的異同也需進一步分析。

目前SHR與急性缺血性卒中患者卒中嚴重程度及預后相關的病理生理機制仍不清楚，本研究通過相關性分析表明SHR主要和卒中嚴重程度、炎癥反應相關，SHR越高，患者入院時卒中越嚴重，炎癥反應越強烈。這與其對卒中預后影響的可能機制具有一致性，并可能存在一定的惡性循環效應。一方面，卒中發生作為應激事件，導致下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經自主神經系統的激活[20]。神經內分泌激素的紊亂促進胰高血糖素的分泌[21-22]，抑制胰島素釋放，導致胰島素抵抗，促進肝臟糖異生和糖原分解[23]，引起血糖升高。因而卒中程度越嚴重，其帶來的應激反應越強烈，從而SHR水平越高。另一方面，高血糖會導致炎癥和血管收縮因子釋放[23]，動物實驗證實，高血糖可以通過NO途徑介導腦血管痙攣[24]，也可以通過超氧化物產生對血小板功能產生有害作用，誘導血小板聚集[25]，激活凝血系統，抑制纖溶系統，產生自由基，使患者易受到缺血性損傷。同時高血糖還可能導致血腦屏障受損，加劇腦水腫程度，造成更嚴重的缺血性腦損傷[26]。此外，血糖升高導致卒中患者血管內皮功能障礙和氧化應激加劇[27]，腦血流量降低并伴有腦血流量自我調節受損，加劇缺血性損傷[28]。最后，高血糖可能對缺血半暗帶有直接神經毒性，導致神經元損傷[7，25，29]，加重卒中嚴重程度。這一系列反應可能引起惡性循環，最終影響患者臨床預后。

SHR與急性缺血性卒中患者發病后90 d預后的ROC曲線分析結果顯示，在全部患者組SHR預測預后不良的AUC為0．552，截斷值為0．84，敏感度為52．94%，特異度為56．12%。在非糖尿病患者組，AUC為0．600，其截斷值為0．87，敏感度為52．48%，特異度為64．97%。在本研究中，各組ROC的AUC均＜0．7，且SHR對患者發病后90 d預后不良預測的敏感度和特異度均欠佳，因此，SHR預測患者發病后90 d預后不良的價值可能有限，這可能與影響腦梗死患者預后的不良因素較多有關，單一指標或不能充分反映整體情況，需要聯合兩種或兩種以上指標以進一步提高預后預測價值。

綜上所述，SHR與急性缺血性卒中患者發病后90 d臨床預后相關，并對患者預后可能具有一定預測價值，尤其是在非糖尿病患者人群。同時，SHR與卒中嚴重程度、炎癥反應可能相關。根據研究結果和以往的研究，SHR或可有助于確定臨床預后不良的人群，為臨床及早采取措施、調整治療方案改善患者不良預后提供臨床資料。

雖然本研究發現SHR可能與早期急性缺血性卒中患者預后存在聯系，但是仍然存在一些不足之處。首先，作為單中心、回顧性研究，由于研究方法本身的限制，并不能得出SHR與預后的因果關系，研究結論仍有待多中心、大樣本的前瞻性研究證實。其次，研究可能存在一定選擇偏倚，這可能會限制其預測價值。再次，本研究并未動態檢測SHR，與單次測量相比，動態監測SHR可能是一種更強的預后預測工具。因此，在未來的研究中，將進一步擴大研究人群，動態檢測SHR及其他形式相對應激血糖比值，以進一步探討相對應激血糖比值對急性缺血性卒中預后的影響。

【點睛】應激性高血糖比值和卒中嚴重程度、炎癥反應相關，是急性缺血性卒中患者90 d預后不良的預測因素。