鹽酸舍曲林預防性治療卒中后抑郁的多中心研究

沈蓉，周華，趙中

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是缺血性卒中常見的并發(fā)癥，缺血性卒中后3個月和1年PSD的累計發(fā)生率可分別達到27．3%和41．8%[1-2]。PSD影響患者的功能恢復和生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重的負擔[3]。有研究顯示預防性使用抗抑郁藥物可能有益于急性缺血性卒中的預后，但這些研究多存在藥物干預時間短，預后評估不完整等問題，影響了結論的可靠性和外延性[4-5]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）中的鹽酸舍曲林是目前臨床上常用的抗抑郁藥物，有研究提示其可能改善卒中后的抑郁癥狀，但因不同研究的入組標準不同，PSD的診斷標準不一致，因此異質(zhì)性較大[6-7]。本研究對多中心急性缺血性卒中患者進行鹽酸舍曲林早期干預，旨在明確鹽酸舍曲林對PSD、卒中后認知功能和預后等方面的影響，為臨床診療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1．1 研究對象 本研究為前瞻性、多中心隨機對照研究。連續(xù)入組2016年2月-2017年8月蘇州市6家三級醫(yī)院（主導單位為蘇州市立醫(yī)院，其余中心分別為蘇州大學附屬第一醫(yī)院、蘇州大學附屬第二醫(yī)院、常熟第一人民醫(yī)院、吳江第一人民醫(yī)院和太倉市人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科住院的首次急性缺血性卒中患者，入組患者根據(jù)數(shù)字表法隨機分為對照組、低劑量治療組和高劑量治療組。

納入標準：①年齡18～75歲；②發(fā)病時間＜72 h；③首次發(fā)生缺血性卒中，符合中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的卒中診斷標準[8]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實；④生命體征平穩(wěn)、意識清醒，無語言障礙；⑤患者及家屬同意參與研究并簽署知情同意書。排除標準：①意識障礙（GCS＜8分）、認知障礙（MMSE＜17分）或合并其他系統(tǒng)嚴重疾??；②有精神病史或家族史；③卒中發(fā)病前診斷為抑郁狀態(tài)的患者；④入組前已經(jīng)使用可能影響精神狀態(tài)的藥物。本研究通過蘇州市立醫(yī)院倫理委員會審批（倫理審查編號：KL901110）。

1．2 治療方法 入組患者均根據(jù)病情給予卒中規(guī)范化治療，如抗血小板、抗凝、他汀類藥物治療，合并有血管危險因素的患者給予相應的治療，如降壓、調(diào)整血糖等。入院3 d后低劑量治療組加用鹽酸舍曲林（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10980141，規(guī)格：每片50 mg）每日50 mg口服，高劑量治療組加用鹽酸舍曲林每日100 mg口服，均持續(xù)治療3個月。隨訪過程中診斷為PSD的患者，如需要調(diào)整抗抑郁藥物的治療方案，則按病情調(diào)整治療方案，但分組不變。

1．3 資料收集和量表評定 收集患者的年齡、性別、婚姻狀況、受教育年限等一般資料；吸煙、飲酒等個人史；高血壓、糖尿病、冠心病等血管危險因素；入院時神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS評定。本研究中“吸煙”定義為累計吸煙大于100支，“飲酒”定義為男性飲用乙醇大于25 g/d，女性大于12．5 g/d，由各分中心經(jīng)過量表培訓的研究者負責隨訪和結局指標的采集。住院期間采用床旁隨訪，出院后為門診隨訪，隨訪時間點分別為卒中后1個月、3個月、6個月和1年。每個隨訪點均對患者進行漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、MMSE和mRS評定，并記錄患者是否出現(xiàn)缺血性卒中復發(fā)。

定義HAMD＞7分為患者存在抑郁癥[9]，MMSE＜27分為患者存在認知功能障礙[10]。PSD的診斷參照2016年《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[11]中的標準診斷。缺血性卒中復發(fā)指患者出現(xiàn)新的卒中癥狀并經(jīng)頭顱CT或MRI診斷為缺血性卒中。

患者在治療后3個月進行安全性評估，本研究的安全性指標包括藥物使用過程中出現(xiàn)的頭暈、頭痛、失眠或嗜睡、胃腸道反應、口干等藥物不良反應。

比較3組患者入院時的基線資料，不同隨訪點PSD的發(fā)生率以及HAMD、MMSE、mRS的差異，比較3組1年缺血性卒中的復發(fā)率。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21．0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用描述，3組間比較采用單因素方差分析，組間整體差異有統(tǒng)計學意義時采用LSDDuncan多重比較進行兩兩比較；符合偏態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）描述，3組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，進一步兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗，用Bonferroni方法校正P值；計數(shù)資料采用頻數(shù)和率（%）描述，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2．1 基線資料比較結果 研究共入組444例患者，每組各148例，研究期間失訪和脫落共40例（9．0%），最終納入統(tǒng)計分析的患者共404例，年齡范圍為34～80歲，男性為256例（63．4%），女性為148例（36．6%），其中對照組為136例，低劑量治療組為140例，高劑量治療組為128例。

3組的年齡、性別、婚姻情況、受教育程度、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、入院時NIHSS、HAMD和MMSE評分等基線指標差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2．2 PSD發(fā)生率和抑郁程度比較 3組卒中后1個月與1年PSD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。卒中后3個月PSD發(fā)生率整體差異具有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較顯示，低劑量治療組（P＜0．001）和高劑量治療組（P＜0．001）的PSD發(fā)生率均低于對照組，低劑量治療組和高劑量治療組的PSD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。卒中后6個月PSD發(fā)生率整體差異也有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較顯示，低劑量治療組（P＜0．001）和高劑量治療組（P＜0．001）的PSD發(fā)生率均低于對照組，低劑量治療組和高劑量治療組的PSD發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

3組卒中后1個月時的HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義。卒中后3個月、6個月和1年時HAMD評分的整體差異均有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較顯示，卒中后3個月時低劑量治療組（P=0．013）和高劑量治療組（P=0．007）的HAMD評分均低于對照組；卒中后6個月時低劑量治療組（P=0．049）和高劑量治療組HAMA評分（P=0．029）均低于對照組；卒中后1年時低劑量治療組（P=0．001）與高劑量治療組的HAMA評分（P=0．001）也均低于對照組。各隨訪時間點低劑量治療組與高劑量治療組的HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2．3 認知功能比較 卒中后1個月時，3組MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義，卒中后3個月、6個月與1年時，3組整體MMSE差異有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較顯示，卒中后3個月時高劑量治療組的MMSE評分（P=0．001）高于對照組，低劑量治療組MMSE評分與對照組比較未見明顯差異；卒中后6個月時低劑量治療組（P=0．029）和高劑量治療組MMSE評分（P=0．001）均高于對照組；卒中后1年時低劑量治療組（P=0．015）與高劑量治療組的MMSE評分（P=0．001）也均高于對照組。各隨訪時間點低劑量治療組與高劑量治療組的MMSE差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 結局指標比較

2．4 功能預后和卒中復發(fā)的比較 3組間各隨訪時間點mRS的差異均無統(tǒng)計學意義。對照組、低劑量治療組和高劑量治療組1年缺血性卒中復發(fā)率分別為23．5%、14．3%和12．5%，但差異無統(tǒng)計學意義。

2．5 安全性評價 治療中對照組出現(xiàn)上腹部不適2例，腹瀉5例，便秘4例，失眠3例，不良反應發(fā)生率為10．3%（14/136）；低劑量治療組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，頭暈嗜睡3例，口干3例，腹瀉4例，便秘2例，不良反應發(fā)生率為10．7%（15/140）；高劑量治療組出現(xiàn)惡心嘔吐4例，頭暈嗜睡5例，口干5例，腹瀉3例，便秘2例，不良反應發(fā)生率為14．8%（19/128），3組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。因不良反應輕微可耐受，未影響患者用藥。

3 討論

PSD的病理機制可能與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素與多巴胺分泌減少有關?？挂钟羲幨桥R床治療PSD的主要措施之一，早期、及時、足量、充分使用抗抑郁藥物是藥物治療的關鍵[12]。SSRIs是臨床常見的一類抗抑郁藥物，其作用機制是選擇性抑制5-HT再攝取，提高突觸間遞質(zhì)濃度，其抗膽堿能和心血管不良反應較少[13]。PSD發(fā)生率雖然較高，但是否需要預防性應用抗抑郁藥物一直存在爭議。Chen等[14]的薈萃分析顯示，抗抑郁藥可顯著減少PSD的發(fā)生，尤其對于缺血性卒中患者。而Hackett等[15]的薈萃分析提示，無證據(jù)顯示抗抑郁藥可預防PSD，而且抗抑郁藥物還可能導致不良反應的發(fā)生。本研究在多中心對急性缺血性卒中患者預防性使用每日50 mg（低劑量）或100 mg（高劑量）鹽酸舍曲林，探討其對PSD的影響，結果顯示，低劑量治療組與高劑量治療組卒中后3個月、6個月與1年時HAMD評分均顯著低于對照組，卒中后3個月與6個月時PSD發(fā)生率顯著低于對照組，說明鹽酸舍曲林早期干預3個月能在一定程度上降低患者的抑郁程度與PSD的發(fā)生率。

目前臨床鹽酸舍曲林最常用的劑量為50 mg/d[16]。比較不同劑量鹽酸舍曲林對PSD預防或治療效果的研究較少。李丕武等[17]給予PSD患者鹽酸舍曲林第1周50 mg/d，每隔1周增加50 mg，最大劑量不超過200 mg/d，療程為2個月，結果發(fā)現(xiàn)其有效性、安全性與口服鹽酸帕羅西汀片相當。在本研究的不同隨訪時間點，高劑量治療組的HAMD評分雖然較低劑量治療組有降低趨勢，但差異未達統(tǒng)計學意義，提示可能50 mg/d與更高劑量鹽酸舍曲林預防PSD的效果相當，但也可能是受限于本研究的樣本量或其他原因?qū)е碌慕y(tǒng)計效力較低。

本研究中卒中后3個月、6個月與1年時高劑量治療組MMSE評分明顯高于對照組，卒中后6個月與1年后低劑量治療組MMSE評分明顯高于對照組，表明舍曲林能夠改善卒中患者的認知功能。在入院3個月時高劑量舍曲林已經(jīng)明顯改善患者的認知功能，而低劑量組在服藥3個月的時候尚未顯示出改善認知功能的效果。萬其容等[18]對33例急性缺血性卒中患者使用50 mg/d舍曲林連續(xù)治療12周，發(fā)現(xiàn)與未用藥組相比，舍曲林能改善患者的認知功能，降低PSD的發(fā)生，與本研究結果相似。

此外，本研究還對患者的預后和1年卒中復發(fā)情況進行了統(tǒng)計分析，結果顯示對照組1年內(nèi)卒中復發(fā)率稍高于低劑量治療組與高劑量治療組，但整體差異未達統(tǒng)計學意義，因此本研究未顯示舍曲林能夠預防卒中復發(fā)。3組間mRS的評分在1個月、3個月、6個月和1年隨訪時均無統(tǒng)計學意義，因此本研究的結果不支持鹽酸舍曲林能改善急性缺血性卒中患者的預后。既往有研究顯示預防性使用鹽酸舍曲林的可改善急性缺血性卒中患者的預后，與本研究結果不一致，考慮可能為研究的入組標準不一、預后評估指標存在差異等有關。

本研究為多中心、前瞻性干預研究，在研究期間，如患者診斷為PSD，調(diào)整使用抗抑郁藥物的同時其分組不變，患者的結局數(shù)據(jù)仍被納入統(tǒng)計分析，這種設計使得本研究結果更接近真實世界的情況。但另一方面，抗抑郁藥物的調(diào)整也可能會對研究的結果造成一定的偏倚，降低分析鹽酸舍曲林效果的有效性。另外，本研究為方便后續(xù)藥物的調(diào)整，藥物使用未采用盲法，這也可能會對研究結果造成偏倚。

【點睛】PSD的藥物治療是目前卒中診療中有爭議的領域，缺乏大樣本、統(tǒng)一標準的研究，本研究嘗試在多中心聯(lián)合開展不同劑量鹽酸舍曲林預防性治療PSD的安全性和有效性研究，結果顯示卒中后早期使用鹽酸舍曲林可以改善患者抑郁狀態(tài)和認知功能，具有一定的臨床價值。