認知儲備對不同認知階段腦白質高信號人群腦白質纖維束完整性的影響

朱化紅，葉青，秦若夢，黃麗麗，徐運，

血管源性的腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）作為腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的一個重要MRI影像學特征，可出現在80%的60歲以上人群和幾乎所有90歲以上人群中[1]。CSVD是血管性認知障礙的首要病因，部分患者最終發展為癡呆[2]。然而，WMH患者的認知功能水平存在較高的異質性。一些中度WMH負荷患者出現較嚴重的認知功能損害，而一些重度WMH負荷患者卻能夠保持正常的認知功能[2]。這種現象提示：①基于傳統神經影像學評估的WMH負荷與認知功能水平的關聯性不高；②個體抵御WMH認知破壞效用的能力存在差異。因此，基于與認知障礙（cognitive impairment，CI）關聯更為密切的影像學指標，探討WMH患者的認知障礙抵御能力對腦白質結構損傷的影響，將有助于深入理解WMH患者發生認知障礙的機制。

彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）是目前唯一能夠有效觀察和追蹤活體腦白質纖維束的無創磁共振技術[3-4]。各向異性分數（fractional anisotropy，FA）是DTI的一個重要參數，用于檢測水分子沿軸突擴散的各向異性[5-6]，FA反映白質纖維束的完整性，FA值越大提示白質纖維束完整性越好[7]。白質纖維束的破壞可能導致皮質-皮質或皮質-皮質下通路斷開，而這些通路對認知功能至關重要。認知儲備（cognitive reserve，CR）是指個體在面對老化或腦病理時動用自身內源性神經資源維持認知功能的能力。CR水平越高，個體抵抗腦病理維持認知功能的能力越強[8]。本研究旨在運用DTI技術、多維度認知功能評估技術和CR評估技術，探討CR對不同認知狀態WMH患者白質纖維束完整性和認知功能的影響。該研究將有助于揭示CR調節WMH患者認知功能的機制。

1 對象與方法

1．1 研究對象 前瞻性連續納入南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科于2017年1月-2020年12月收治的WMH患者。納入標準：①年齡＞50歲；②可能的主訴，如記憶障礙、頭暈、抑郁、姿勢不穩、感覺障礙等；③MRI T2FLAIR序列顯示WMH（Fazekas 1～3級），無腦微出血或近期皮質下梗死。排除標準：①有缺血性卒中病史，腦梗死直徑＞15 mm或心源性腦梗死；②其他認知功能障礙疾病，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、路易體癡呆、帕金森病等；③顱內出血、腦外傷、腦腫瘤及精神系統疾病，以及嚴重軀體疾病，如甲狀腺疾病、貧血、惡性腫瘤等；④多發性硬化、放射性腦損傷，以及由中毒、免疫、代謝和感染等其他因素引起的腦白質疾病。本研究已獲得南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學倫理委員會的批準（批號：2017-079-04），所有研究對象均已簽署知情同意書。所有受試者都進行了多維度神經心理學測試、CR評估和多模態MRI掃描。

1．2 方法

1．2．1 分組 根據MoCA評分將137例WMH患者分為56例WMH伴CI患者（WMH-CI）及81例WMH不伴CI患者（WMH-nonCI）；根據認知儲備指數（cognitive reserve index，CRI）中位數，將WMH伴或不伴CI患者進一步分為WMH-nonCI低CR組（39例）、WMH-nonCI高CR組（42例）、WMH-CI低CR組（35例）和WMH-CI高CR組（21例）。

1．2．2 多維度神經心理學測試 每個受試者都完成了一系列神經心理檢查。使用MMSE、MoCA評估整體認知功能。除MMSE和MoCA外，對每個原始評分進行Z標準化轉換，其計算公式如下：z=（χ-）/s，其中χ是原始分數，χ是原始分數的平均值，s是標準差，計算各認知域相關認知項目Z值的平均值即得出該認知域評分。記憶功能采用聽覺詞語學習測試-延遲回憶（auditory-verbal learning testdelayed recall，AVLT-DR）和韋氏視覺記憶-延遲回憶（Wechsler visual memory scaledelayed recall，WVMS-DR）評估。采用Stroop色詞測試C（Stroop color and word tests，SCWT-C）和連線測試B（trail making test，TMT-B）來測試執行功能；采用復雜圖形測驗（complex figure test，CFT）的即時回憶來測試視空間能力；采用Stroop色詞測試A（Stroop A）和連線測試A（TMT-A）測試信息處理速度。當MoCA≤19分（教育年限1～6年）或≤24分（教育年限≥7年）時，WMH受試者被診斷為合并CI。

1．2．3 認知儲備指數問卷 認知儲備指數問卷（cognitive reserve index questionnaire，CRIq）從教育、工作活動和休閑活動3個方面對CRI進行評價[9]，CRI≥中位數的受試者被定義為高CR受試者，CRI＜中位數的受試者被定義為低CR受試者。分別在WMH-nonCI組和WMH-CI組中，將受試者CRI按大小順序排列，處于中點位次的CRI即為中位數。

1．2．4 影像學數據采集 采用荷蘭Philips 3．0T磁共振儀進行MRI檢查，使用8通道標準頭部線圈進行掃描。所有受試者都被告知在掃描時要閉上眼睛，放松并保持清醒。頭部用泡沫墊和皮帶固定，以減少頭部運動，耳朵用耳塞堵塞。所有受試者均接受3D T1WI、DTI、FLAIR和SWI。WMH采用Fazekas視覺評定標準[10]。如既往研究所示[11]，掃描參數：①3D T1WI。重復時間9．8 ms，回波時間4．6 ms，翻轉角8 °，192層，層厚1 mm，視野250 mm×250 mm。②DTI。重復時間9154 ms，回波時間5 ms，視野224 mm×224 mm，體素大小2 mm×2 mm×2 mm，層厚2．5 mm。DTI數據的處理采用PANDA軟件（http：//www．nitrc．org/projects/panda/）進行，PANDA是基于MATLAB運行，與FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron軟件包整合后的軟件[12]。FSL預處理包括：①校正渦流和頭部運動；②使用BEI命令進行顱骨剝離；③將數據擬合到擴散張量模型，計算FA的映射。使用FSL工具箱在校正圖像的每個體素上擬合一個單一的擴散張量，由相應擴散張量特征值λ1、λ2和λ3得到相應彌散指標。白質纖維束的彌散參數變化可以通過圖集分割方法來觀察[13]。

1．2．5 WMH和灰質體積評估 使用統計參數映射軟件SPM12（http：//www．fil．ion．ucl．ac．uk/spm）的LST工具包版本2．0．151（www．statisticalmodelling．de/lst．html），在T1和T2FLAIR圖像上評估WMH病變體積，具體步驟參照文獻[14]。如文獻[15]所述，使用SPM12的VBM8工具包評估每個受試者的灰質體積。

1．3 統計學方法 采用SPSS 22．0統計軟件對數據進行統計分析。呈正態分布的計量資料以表示；非正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示。計數資料以例數（%）表示，比較采用χ2檢驗。以認知狀態（有CI或無CI）和CR水平（高CR或低CR）為固定因子進行雙因素方差分析，分析認知狀態和CR水平對4組間神經心理測試評分和腦灰質體積的交互作用；校正性別和年齡，以認知狀態和CR水平為固定因子的協方差（ANCOVA）分析，分析認知狀態和CR水平對白質纖維束完整性的交互作用，并進行事后分析。在交互作用腦區，進一步采用Pearson相關分析對腦區FA值與MoCA評分開展相關性分析，同時分析腦灰質體積與MoCA評分的相關性。以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 基本資料特征分析 在人口學特征方面，受試者年齡無CI主效應及CI與CR的交互效應，但存在CR的主效應，即高CR受試者的年齡大于低CR受試者；各組性別差異無統計學意義。

在腦結構體積方面，灰質體積及WMH體積均無CI主效應和CR主效應；CI與CR在WMH體積上無交互效應，而在灰質體積上存在交互作用，即在WMH-nonCI患者中，高CR患者的灰質體積高于低CR患者，而在WMHCI患者中則反之。

在認知功能方面，CR的主效應存在于MMSE、MoCA、執行功能和處理速度等項目，即高CR受試者的這些認知域評分高于低CR受試者；CI的主效應存在于MMSE、MoCA、記憶功能、執行功能、視空間能力和處理速度等項目，即CI受試者的這些認知域評分低于無CI受試者。在所有認知域中，CI與CR的交互效應僅存在于視空間能力，即在WMH-nonCI患者中，高CR患者的視空間能力優于低CR患者，而在WMH-CI患者中則反之（表1）。

表1 不同組別患者人口學特征、腦體積和認知功能比較

2．2 白質纖維束完整性分析 在校正性別和年齡后，左側鉤狀束區域存在CI與CR的交互效應（F=4．324，P=0．040）。在WMH-nonCI受試者中，高CR患者與低CR患者的FA值差異無統計學意義（t=-0．138，P=0．891）；而在WMHCI受試者中，高CR患者的FA值低于低CR患者（t=2．999，P=0．004）（圖1）。

圖1 左側鉤狀束各向異性分數在WMH-nonCI組和WMH-CI組高CR與低CR組間比較

2．3 相關性分析 高CR患者的左側鉤狀束FA值與MoCA評分呈正相關（r=0．368，P=0．003）（圖2）。高CR患者的腦灰質體積與MoCA評分呈正相關（r=0．292，P=0．020）（圖3）。

圖2 左側鉤狀束各向異性分數與MoCA評分的相關性分析

圖3 腦灰質體積與MoCA評分的相關性分析

3 討論

本研究揭示：①在WMH患者出現CI前，高CR者與低CR者的白質纖維束完整性無顯著差異，但高CR者的認知表現優于低CR者，提示高水平CR對認知正常WMH患者的認知保護作用與白質纖維束完整性無關；②而在WMH患者出現CI后，高CR者的左側鉤狀束纖維完整性顯著低于低CR患者，且灰質萎縮也更嚴重，但其認知表現卻優于低CR者，這提示CR可以降低腦病理損害對認知功能的破壞，而不是直接減少腦病理負荷。

既往研究發現，在AD的不同階段，CR對AD病理與認知功能的關系存在不同的影響。Pettigrew等[16]通過對臨床前AD患者CR和皮層厚度關系的研究發現，在認知正常階段，高水平的CR可以降低出現CI的風險，該作用與皮層萎縮程度無關；在受試者發展為輕度認知功能損害后，在CR較低的患者中，皮層萎縮越嚴重，認知功能下降越明顯，而在CR較高的患者中，皮層萎縮對認知功能的影響顯著減弱，這表明高CR可以減緩皮層萎縮對認知功能的影響。Soldan等[17]發現在AD的臨床前階段，認知正常的高CR個體發生癡呆的風險降低，該保護效應與內嗅皮層的萎縮程度無關；而CR和內嗅皮層的體積在癡呆的發病時間上存在交互作用，在CR較低的患者中，內嗅皮層體積越小，發生癡呆的時間越早；但在CR較高的患者中，內嗅皮層體積與發生癡呆的時間無相關性。然而在WMH患者的不同認知狀態下，CR對腦白質完整性與認知功能的影響暫不明確。本研究結果顯示，在WMH患者認知正常階段，CR對認知功能的保護作用與白質纖維破壞程度無關；在WMH患者出現CI后，雖然高CR者左側鉤狀束纖維完整性下降，且更低的白質纖維束完整性與更差的認知表現相關，但高CR者的實際認知表現卻優于低CR者。這提示，高水平CR雖不能延緩白質纖維束損害，卻能夠降低白質纖維束損傷對認知功能的破壞性效應。這項研究結果同時表明，CR提供了一種神經資源補償機制[18]，使高CR個體能夠適應腦病理變化。

AD領域的研究發現，高CR的AD患者通常展現出更嚴重的AD腦病理表現。Schweizer等[19]發現，在認知水平相當的情況下，雙語AD患者比單語者在與AD病理相關的腦區展現出更嚴重的腦萎縮（雙語是高CR的特征之一）。其他研究報道，與低學歷的AD患者相比，高學歷的AD患者淀粉樣蛋白病變更嚴重，腦代謝水平更低[20-22]。本研究結果表明，在WMH患者出現CI后，相較于低CR組，高CR組的白質纖維束完整性更低（FA值更低）、灰質萎縮更嚴重，但認知功能卻更好。這表明，WMH患者的CR水平越高，其發生認知功能損害的閾值越高。該研究結果對WMH相關CI的防治工作提供了新啟示，增強個體CR水平將有助于延緩甚至預防WMH患者發生CI。

鉤狀束是連接前顳葉和額葉的主要纖維束[23]。既往通過對健康老年人、遺忘型輕度CI、AD和帕金森病等不同人群的研究發現，鉤狀束完整性與整體認知功能、執行功能、處理速度和記憶功能等多項認知功能顯著相關[24-28]。本研究中，高CR的WMH患者左側鉤狀束FA值與MoCA評分呈顯著正相關，提示WMH患者左側鉤狀束的完整性破壞越嚴重，患者整體認知功能表現越差。因此，在WMH人群中，左側鉤狀束完整性的下降與CI密切相關，這提示左側鉤狀束的FA值可作為一個CI臨床早期監測的影像學指標。

本研究的局限性：一是樣本量相對較小，可能會影響統計效能，未來將擴大樣本量進一步驗證當前的結果；二是本研究是一項橫斷面研究，當前結果僅體現了CR、白質纖維束完整性和認知功能的橫向關聯性，未來需要開展縱向研究探討潛在的因果關系，揭示CR調控WMH患者認知功能變化的腦機制。

綜上所述，本研究表明，在WMH患者出現CI前，CR對認知功能的保護作用獨立于WMH腦病理損害；而在出現CI后，高水平CR可以減輕白質纖維束完整性破壞對認知功能的影響。這一結論有助于理解CR對WMH患者認知功能的調節機制，為開發CR干預措施、防治CSVD相關CI開拓新視野。

【點睛】本研究提示，提高認知儲備將有助于改善認知，未來關于腦白質高信號人群認知功能的研究應重視認知儲備的影響。