雷帕霉素洗脫支架與金屬裸支架治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄的效果比較

凌一童，孫玉杰，李廣文，劉彤暉，李野，張勇

顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是缺血性卒中的常見原因，在亞洲，近33%的缺血性卒中是由ICAS導致的[1-3]。中國顱內動脈粥樣硬化（Chinese intracranial atherosclerosis，CICAS）研究顯示，缺血性卒中或TIA患者中ICAS的患病率高達46．6%[4]。目前抗栓藥物和血管內治療是ICAS的主要治療手段[5]，雖然支架置入術是相對安全的，但術后血管再狹窄率過高仍是困擾支架置入術在ICAS患者中應用的焦點問題之一。藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）可有效降低支架內再狹窄的發(fā)生率，并已在治療冠狀動脈和外周動脈疾病的研究中得到證實[6-7]。國外文獻中已有部分關于DES應用于ICAS患者的報道，但國內的類似研究較少。本研究通過分析應用球囊擴張支架治療癥狀性ICAS患者的臨床資料，探討雷帕霉素洗脫支架（rapamycin-eluting stent，RES）和金屬裸支架（bare-metal stent，BMS）治療癥狀性ICAS的效果。

1 對象與方法

1．1 研究對象 回顧性分析2015年7月-2019年12月青島大學附屬醫(yī)院連續(xù)收治的行球囊擴張支架置入術治療癥狀性ICAS患者的臨床資料。根據術中所選支架類型分為RES治療組和BMS治療組。納入標準：①年齡18～75歲；②內科治療失敗的首發(fā)或復發(fā)癥狀性ICAS；③最近一次TIA或缺血性卒中發(fā)病在3周前；④DSA提示顱內責任血管狹窄程度≥70%，狹窄程度的判斷依照華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內疾病（warfarin and aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）研究標準[8]；⑤責任血管直徑≥2 mm，病變長度＜15 mm，遠端血管正常；⑥術前mRS＜3分；⑦患者或授權人簽署介入治療知情同意書。癥狀性ICAS定義為在90 d內發(fā)生過責任顱內動脈供血區(qū)缺血性卒中或TIA；內科治療失敗定義為發(fā)生卒中或TIA時患者正在使用至少一種抗栓藥物以及其他血管風險因素干預藥物，如降壓或降脂藥物。

排除標準：①除責任血管外還有其他顱內大血管狹窄率＞70%，且同期接受血管內介入治療；②責任血管遠端的顱內大血管或近端的顱內、外大血管存在＞70%的狹窄；③術前3周內發(fā)生過急性缺血性卒中或24 h內進行過溶栓治療；④術前6周內出現(xiàn)過責任血管區(qū)域內的顱內出血；⑤本次血管內介入治療前30 d內或者后90 d有重大手術；⑥既往責任血管接受過血管支架治療；⑦有并發(fā)的顱內腫瘤、動脈瘤或顱內動靜脈畸形；⑧術前mRS≥3分；⑨妊娠或哺乳期女性。

1．2 臨床資料收集 收集患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、血管危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙）、發(fā)病形式（缺血性卒中、TIA）、責任血管（靶血管）部位（前循環(huán)或后循環(huán)）、Mori分型（A型、B型、C型）、術前靶血管狹窄率、術后靶血管殘余狹窄率、技術成功率、術后7 d內并發(fā)癥（包括血管破裂、動脈夾層、支架內血栓、卒中、TIA、腦出血、蛛網膜下腔出血等）發(fā)生率。

Mori分型根據顱內狹窄血管的長度和幾何形態(tài)分為3型：A型為狹窄長度≤5 mm，狹窄同心或中等程度的偏心；B型為狹窄長度≤10 mm，狹窄極度偏心，中等成角（≥45 °，＜90 °）；C型為狹窄長度＞10 mm，極度成角（≥90 °）。技術成功定義為支架置入后病變處殘余狹窄＜30%。

1．3 術前準備 術前行頭顱MRI或CT明確靶血管病變所造成的腦缺血病灶。術前至少5 d給予阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板治療。

1．4 手術過程 選用的DES包括NOVA（賽諾神暢，天津）、NANO（樂普，北京）支架，金屬裸支架為Apollo（微創(chuàng)，上海）支架，根據患者意愿或術者經驗選擇不同支架類型。手術在全身麻醉或局部麻醉下進行，經股動脈采用Seldinger技術穿刺置管，置入6F Cook長鞘，將中間導管送入靶病變血管近端，DSA造影測量病變處血管的最大狹窄率，并觀察其側支循環(huán)代償情況。微導絲小心通過狹窄血管處，置于遠端血管穩(wěn)定導絲，沿微導絲送入合適大小的球囊，對狹窄處血管進行預擴張。擴張完成后在透視下撤出球囊，再次進行DSA造影評估狹窄血管的擴張情況，若擴張滿意則進行支架置入術。沿微導絲送入RES或BMS，對位準確后緩慢加壓球囊，壓力在6～8標準大氣壓（1標準大氣壓=1．01×105Pa）。支架釋放成功后再次進行DSA以觀察支架置入后目標血管的殘余狹窄程度及血管的血流狀態(tài)。支架直徑選擇略小于相鄰正常血管直徑，支架長度選擇略長于狹窄血管兩側末端2～3 mm。支架置入術后給予心電監(jiān)護監(jiān)測生命體征。給予阿司匹林（100 mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg/d）至少服用90 d后，改為單純阿司匹林（100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）維持治療。

1．5 觀察指標及隨訪 所有患者在手術后30 d、6個月和1年進行門診或電話隨訪，記錄卒中（包括出血或缺血性卒中）或死亡事件。同時在術后1年進行DSA隨訪，記錄支架內再狹窄發(fā)生率。支架內再狹窄定義為復查DSA發(fā)現(xiàn)置入支架處管腔狹窄＞50%。癥狀性支架內再狹窄指存在與靶血管相關的缺血性卒中或TIA，且復查DSA發(fā)現(xiàn)置入支架處管腔狹窄＞50%。

1．6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26．0軟件對數據進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料以例數和率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 一般資料比較 本研究最終納入116例患者，平均年齡60．4±8．2歲，男性75例（64．7%）；其中RES治療組46例（NOVA 26例、NANO 20例），BMS治療組70例。2組年齡、性別、血管危險因素、發(fā)病形式、靶血管部位、Mori分型差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 一般資料比較

2．2 有效性和安全性比較 2組靶血管基線狹窄率差異無統(tǒng)計學意義，術后靶血管殘余狹窄率均＜30%，技術成功率均達到100%。RES治療組術后7 d發(fā)生并發(fā)癥2例（NOVA血管破裂1例、NANO血管夾層1例），BMS治療組術后7 d發(fā)生并發(fā)癥4例（血管夾層1例、支架內血栓1例、缺血性卒中2例），2組術后7 d并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。術后6個月和1年隨訪卒中或TIA事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（表2）。隨訪1年內2組均無死亡病例。

表2 有效性和安全性比較

2．3 術后1年支架內再狹窄情況比較 2組共有66例患者在術后1年接受DSA復查，其中RES治療組31例，BMS組35例，兩組DSA復查時間間隔差異無統(tǒng)計學意義。RES治療組復查DSA均未發(fā)現(xiàn)支架內再狹窄，BMS治療組復查DSA發(fā)現(xiàn)支架內再狹窄患者7例（20．0%），其中癥狀性支架內再狹窄2例（5．7%）。RES治療組的支架內再狹窄率低于BMS治療組的支架內再狹窄率，差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 術后1年支架內再狹窄率比較

3 討論

目前ICAS病變中應用最多的球囊擴張支架是Apollo支架，該支架的安全性和有效性已被證實。支架內再狹窄是導致卒中復發(fā)并影響支架長期療效的主要原因之一[9-10]。最近一項國內的多中心前瞻性登記研究發(fā)現(xiàn)，當Apollo支架應用于癥狀性ICAS患者時，其術后1年支架內再狹窄的發(fā)生率為23．4%[11]。得益于DES在冠狀動脈和外周動脈中的成功經驗，DES在癥狀性ICAS患者中的應用也在逐步探索中。本研究應用的DES均屬于RES，包括NOVA支架及NANO支架，其中NOVA支架是顱內專用的DES系統(tǒng)，該支架為開環(huán)設計的球囊擴張支架，含有雷帕霉素的高分子涂層。該支架上市前的研究表明其治療癥狀性重度ICAS患者可能具有較低的支架內再狹窄率及缺血性卒中復發(fā)的風險[12]。NANO支架為無載體DES，通過支架鋼梁表面裝載雷帕霉素，已被證實在冠狀動脈治療中安全且有效[13]，但在顱內動脈狹窄中的效果未知。既往也有其他冠狀動脈DES支架在顱內動脈狹窄中成功應用的報道[14-15]。

雷帕霉素可以起到抑制細胞增生、降低管腔再狹窄率的作用，同時也是器官移植后常用的免疫抑制劑。高劑量時可誘發(fā)可逆性腦血管痙攣或可逆性后部腦病綜合征，可能會對中樞神經系統(tǒng)產生神經毒性[16]。既往有研究在犬類試驗中置入RES后的6個月觀察期內沒有發(fā)現(xiàn)神經毒性[17]。韓國的一項關于RES在顱內外動脈應用的研究納入了12例顱內病變和9例顱外病變患者，所有患者均取得了技術上的成功，在45．5±8．9個月的平均隨訪期間內，所有患者均無復發(fā)，也沒有神經毒性癥狀發(fā)生[18]，在其他DES應用于顱腦動脈狹窄的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)神經毒性并發(fā)癥的報告[13-14，18-19]。

在本研究中，RES組和BMS組圍手術期（7 d內）并發(fā)癥發(fā)生率分別為4．3%和5．7%，均遠低于支架治療對比積極藥物治療預防顱內動脈狹窄卒中復發(fā)（stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS）研究中的支架組并發(fā)癥發(fā)生率（14．7%），略低于其藥物組并發(fā)癥發(fā)生率（5．8%）。一方面可能是因為本研究較多地使用長鞘和中間導管保持穩(wěn)定的支撐，利用中間導管盡可能靠近目標病變，以此克服球囊擴張支架材質僵硬的不足，避免在迂曲的動脈或較遠的病變中到位困難，從而保證支架順利到達病變處并成功釋放；另一方面，本研究中患者的篩選更為嚴格，從最后一次卒中或TIA到接受支架置入治療至少間隔21 d，高于SAMMPRIS研究中的7 d和VISSIT支架治療缺血性卒中（VISSIT intracranial stent study for ischemic therapy，VISSIT）研究中的9 d。既往有研究表明，ICAS患者在最后一次卒中后的2或3周接受支架置入手術，圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率低[20]。

在術后支架內再狹窄方面，本研究中BMS治療組1年支架內再狹窄率為20．0%，其中癥狀性再狹窄率為5．7%，與最近的Apollo支架多中心登記研究結果相似（23．4%vs． 3．1%）[14]。此外，本研究中RES治療組1年支架內再狹窄率為0，顯著低于BMA治療組，提示在1年支架內再狹窄方面，RES比BMS更有優(yōu)勢。2019年1項關于DES治療ICAS的薈萃分析顯示，DES術后支架內再狹窄率為4．1%[21]。最近一項針對DES的研究納入了18例癥狀性ICAS患者，有9例（50%）患者在術后6個月進行了DSA復查，均未發(fā)現(xiàn)支架內再狹窄[19]。由此可見，DES能有效降低支架內再狹窄率，可彌補金屬裸支架的不足，從而使篩選后的癥狀性ICAS患者獲益。

本研究存在以下不足：①本研究屬于回顧性、單中心研究，樣本量小，可能存在一定程度的偏倚；②RES治療組和BMS治療組分別有32．6%和50%的患者未行DSA復查，因此對支架內再狹窄率的統(tǒng)計可能存在一定程度的偏倚；③DSA復查時間間隔1年，沒有進行更長時間的隨訪。后續(xù)應開展更大樣本量、更多中心和更長期的隨訪觀察，以進一步了解RES治療癥狀性ICAS患者的有效性和安全性。

【點睛】目前DES用于腦血管狹窄的研究較少，本研究通過對比RES和BMS治療ICAS的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)RES術后1年支架內再狹窄率顯著低于BMS，手術成功率和安全性與BMS相似，為RES在腦血管病介入治療中的臨床應用提供了一定依據。