多發性腦梗死起病的噬血細胞綜合征1例報道

李言洵，劉芳，王麗，汪慧，何雯

1 病例介紹

患者女性，74歲，因“反應遲鈍伴左側肢體無力36小時”于2020年6月30日入院。患者于2020年6月29日22：00無明顯誘因出現反應慢，伴言語含糊，有時呼之無反應，同時左側肢體力弱，扶持不能行走，次日晨起癥狀加重，嗜睡狀態，伴小便失禁，就診于清華大學第一附屬醫院急診科。急診查頭顱CT提示多發腦梗死；6月30日頭顱MRI示右側大腦半球放射冠、額頂枕葉散在點狀T2WI、FLAIR、DWI序列高信號及ADC序列低信號，提示亞急性多發性腦梗死（圖1A～C）；頭顱MRA未見明確責任血管狹窄（圖1D～E）。胸CT平掃示雙肺慢性支氣管炎，雙肺散在慢性炎癥改變。新型冠狀病毒篩查IgG、IgM、核酸均陰性。以“急性腦梗死”收入神經內科病房。

圖1 多發性腦梗死起病的噬血細胞綜合征患者頭顱MRI+MRA影像

既往史：患者既往有高血壓3級、糖尿病病史，均規律服藥但并未監測，有雙膝骨關節病病史。否認吸煙、飲酒。余個人史、家族史無特殊。

入院查體：體溫38．6 ℃，心率70次/分，血壓149/109 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa）。嗜睡，構音障礙，查體欠合作，左側中樞性面舌癱，左上肢肌力4級，右上肢肌力5級，雙下肢因膝關節疼痛活動受限；雙側腱反射未引出，感覺共濟運動不合作，雙側病理征陽性。頸無抵抗。NIHSS 6分。心、肺、腹查體陰性。

實驗室檢查：提示血常規三系（白細胞、紅細胞、血小板）數量減低；炎癥指標CRP、降鈣素原水平升高；凝血功能檢查提示纖維蛋白降解產物和D-二聚體水平升高；血生化全項提示TG、肌酐、尿酸、乳酸脫氫酶及谷草轉氨酶水平異常升高（表1）。余生化全項、腫瘤標志物全項、甲功全項、自身抗體譜、感染8項、葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O試驗均未見明顯異常。多次血培養、痰培養無有意義病原菌生長。

表1 入院當天重要血清學指標實驗室檢查結果

診療經過：入院診斷急性腦梗死、肺部感染可能，給予常規阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀降脂穩定斑塊，頭孢呋辛經驗性抗感染治療，以及對癥支持治療。同期血液化驗提示D-二聚體水平升高、纖維蛋白降解產物升高、高尿酸血癥、高三酰甘油血癥，加用低分子肝素聯合阿司匹林抗栓、別嘌醇降尿酸、非諾貝特降脂治療。因患者乳酸脫氫酶水平顯著升高，血象三系減少，凝血功能檢查纖溶亢進，腹部超聲提示脾大，考慮血液系統疾病，請血液科會診完善骨髓穿刺及骨髓活檢檢查（2020-07-03），并外送靜脈血可溶性CD25（sCD25）、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）活性及骨髓流式細胞CD55、CD59抗原表達檢測、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥熒光標記的嗜水氣單胞菌溶素變異體監測（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria- fluorochromeconjugated mutant aerolysin toxin，PNHFLAER）、骨髓染色體核型分析（高分辨）、骨髓細胞形態學檢查。

入院第3天，患者癥狀快速惡化，意識障礙加重呈昏迷狀態，GCS 5分，復查頭顱MRI見梗死灶較前顯著增多（圖2）。

圖2 多發性腦梗死起病的噬血細胞綜合征患者病情進展后復查頭顱MRI影像

查血氣分析提示乳酸酸中毒（乳酸3．34 mmol/L）。考慮灌注不足、感染中毒休克，予以積極擴容及碳酸氫鈉靜脈點滴治療，酸中毒仍不能糾正（入院第4天復查乳酸7．19 mmol/L），且血常規檢查三系進行性下降（入院第4天復查血常規：白細胞計數3．40×109/L，紅細胞計數2．6×1012/L，血小板計數37×109/L）。后患者繼發血壓、血氧不能維持，腎衰竭，給予血管活性藥物、床旁血液濾過、血小板輸注等治療無效，于入院第6天臨床死亡。

外送檢查陸續回報：

骨髓流式細胞學：可見1．62%異常成熟B淋巴細胞，早期粒細胞比例增高。

骨髓染色體檢查：異常，核型46，XX，t（3；14）（q29；q24），del（6）（q21），t（10；22）（q22；q11）[2]/46，XX[18]，此患者標本經培養后分析20個G顯帶中期相細胞，其中有2個核型表現為3號和14號染色體易位，6號染色體部分長臂缺失，10號和22號染色體易位。

骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，可見異常淋巴細胞占18．0%，呈片狀或散在分布，可見噬血現象（圖3），不除外淋巴瘤。

圖3 多發性腦梗死起病的噬血細胞綜合征患者骨髓涂片檢查結果

骨髓活檢：可見較多骨質。髓腔內有核細胞增生大致正常。三系均可見，淋巴細胞散在可見。未見異常細胞或異常細胞聚集，未見纖維組織明顯增生。免疫組化結果：CD34（個別＋），CD117（散在＋），MPO（粒系＋），TdT（個別＋），CD3（散在＋），CD20（散在＋），PAX5（散在＋），CD138（散在＋），CD61（巨核＋），Ki-67（＋）。特殊染色：Ag（-），Fe（-），PAS（-）。提示：B淋巴細胞異常增生（注：本例骨髓組織中淋巴細胞散在易見，免疫組化提示見B細胞小簇狀分布，結合流式細胞學檢查可見1．62%異常成熟B淋巴細胞，目前不能除外小B細胞類淋巴瘤）。

外周靜脈血：NK細胞活性15．31%（正常≥15．11%），sCD25 14 265 pg/mL↑（正常＜6400 pg/mL），紅細胞CD55和CD59表達正常，粒細胞CD55、CD59和PNH-FLAER表達正常。

回顧病歷，患者最終診斷：

急性多發性腦梗死（其他明確原因型）

繼發性噬血細胞綜合征

小B細胞淋巴瘤分型待定

2 討論

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophago-cytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種由免疫系統過度活化介導的過度炎癥反應和病態免疫表現，嚴重危及患者生命，發病機制尚不明確[1]。在正常生理中，NK細胞是細胞毒性免疫反應的關鍵啟動者，有序有效的細胞裂解降低了抗原刺激，引起活化相關的免疫細胞死亡，從而降低了免疫反應。對這一功能有重要作用的步驟功能障礙引起細胞毒作用受損，會引發失控的炎癥反應，這種過度活躍狀態是無效的和致病性的，最終導致嚴重的組織損傷和器官衰竭[2]。在HPS中，這種NK細胞活性受損，無效的NK細胞反應過度激活巨噬細胞和細胞毒性T細胞，特別是CD8+ T細胞，然后這些T細胞和巨噬細胞開始吞噬其他細胞系[3]。常見的表現包括發熱、肝脾腫大、皮疹、淋巴結病、神經癥狀、血細胞減少、血清鐵蛋白含量高和肝功能異常[4]。多器官功能衰竭和彌散性血管內凝血為主要致死原因[5]。

現行的HPS診斷標準采用國際組織細胞協會制定的HLH-2004診斷標準[6]，是一項由明確的HLH相關基因缺陷和（或）8條臨床表現和實驗室檢測指標組成的綜合評價體系。符合分子學診斷（PRF1、UNC13D、STXBP1、RAB27A、STX11、SH2D1A或XIAP的突變）或者符合以下8項標準中的5項：①發熱（T＞38．5 ℃）；②脾大；③全血細胞減少（外周血至少兩系減少）：血紅蛋白＜90 g/L（出生4周內的嬰兒，血紅蛋白＜100 g/L），血小板計數＜100×109/L，中性粒細胞計數＜1．0×109/L；④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥（TC≥3．0 mmol/L，纖維蛋白原≤1．5 g/L）；⑤骨髓、脾臟或淋巴結中發現噬血現象；⑥NK細胞的活性下降或完全喪失；⑦高鐵蛋白血癥（≥500 ng/mL）；⑧sCD25（sIL-2）＞2400 U/mL。該患者病程中存在發熱、脾大、全血細胞減少、高三酰甘油血癥、骨髓活檢可見噬血現象、血sCD25升高6條，符合繼發性HPS診斷標準。由于HLH-2004診斷標準中包含諸如NK細胞活性及sCD25的標準臨床中不易普及，Fardet等[7]提出H積分診斷標準，H積分的最佳臨界值為169分，敏感性為93%，特異性為86%，能準確區分90%的HPS患者。本例患者H積分為208分，HPS診斷可能性為88%～93%。

該患者入院時外周血雖然存在三系減低，但直到疾病終末期才達到診斷標準，提示疾病進展過程。另外，患者發病前1年（2019年8月）曾于清華大學第一附屬醫院體檢，當時并不存在高三酰甘油血癥，考慮高三酰甘油血癥為本次HPS繼發而非原發。病因診斷方面，患者雖未進行原發性HPS的特異性突變基因檢測，但患者74歲高齡發病，且無類似家族遺傳病史，原發性HPS可能性很小。報道中HPS的誘發因素最常見的為感染及惡性腫瘤[8]，EB病毒感染和風濕免疫類疾病均為繼發性HPS的重要病因[9-10]。本例患者雖未進行EB病毒檢測，因其骨髓活檢提示淋巴瘤存在、自身免疫相關檢查陰性，仍考慮淋巴瘤繼發性HPS診斷明確。因本例患者死亡未能取得后續淋巴結病理檢查，淋巴瘤具體分型未知。

HPS累及中樞神經系統的報道并不少見（37%～73%）[11-12]，表現包括精神行為改變、顱神經麻痹、肌張力障礙、共濟失調、意識改變、癲癇發作、假性腦膜炎等[13]，累及中樞系統往往提示預后不良，也有報道稱未經治療的HPS最終會累及中樞神經系統[9]。半數累及中樞神經系統的HPS同時可有腦脊液檢查改變，表現為腦脊液蛋白輕度升高，白細胞計數升高少有超過50×106/L[12]。HPS的MRI影像表現多樣，可表現為大腦半球皮層下多發的片狀強化病灶[14]，也可表現為類似本例雙側散在的微梗死灶[15]。本例患者頭顱MRI所見顱內散在多發＜2 cm梗死灶，兩天后患者癥狀加重復查MRI提示梗死灶顯著增多，提示微循環栓子持續存在。凝血功能檢查提示纖溶亢進、肝腎功能進行性惡化以及乳酸酸中毒支持微循環血栓性功能障礙。

該患者鑒別診斷方面，需與膿毒癥引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）相鑒別，患者多次行血培養均陰性，胸腹影像學未探及感染灶證據，經過充分擴容、抗感染以及使用血管活性藥物均無效，可基本除外膿毒性休克。需與血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）繼發的微循環血栓鑒別，患者完善骨髓病理檢查，結果可除外此診斷。

淋巴瘤相關HPS治療分兩方面，一方面控制炎癥反應及器官功能支持治療，另一方面針對原發病即淋巴瘤的治療防止復發。HLH-94方案即皮質激素（通常是地塞米松）聯合依托泊苷免疫調節治療成人HPS被證明是有效的，用于清除活化的T細胞并抑制炎性因子生成[16]。靜脈注射人免疫球蛋白治療有病例報告，但未達成共識[17]。本例患者雖在發病第3天已經臨床懷疑HPS，但因疾病進展迅速，最終未能給予針對性治療即宣告臨床死亡。因此，了解HPS的臨床癥狀和診斷標準，及時應用免疫抑制/免疫調節劑至關重要。

志謝：骨髓病理圖像由北京博仁醫院細胞形態實驗室提供。