兒童中成藥安全用藥現狀分析

★ 張迪 敖梅英 裘梁 肖輝 劉英 聶鶴云 張國松 楊明 劉潛,5,6（.江西中醫藥大學附屬醫院兒科 南昌 0006；.江西中醫藥大學中醫學院 南昌 000；.江西本草天工科技有限責任公司 南昌 0006；.江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 000；5.贛南醫學院第一附屬醫院/江西省脈管性疾病臨床醫學研究中心 江西 贛州 000；6.江西省血管瘤中醫藥防治重點研究室 南昌 000）

國務院于2011年7月常務會議通過并成文《中國兒童發展綱要（2011—2020年）》，首次從國家層面提出了兒童用藥短缺問題。隨著《關于保障兒童用藥的若干意見》、《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》等指導性文件的陸續發布，國家衛計委兒童用藥專家委員會的組建，以及各種鼓勵研發兒科用藥政策的出臺，明確了我國日益增長的兒童用藥需求，也強調了國家對兒童安全用藥的重視。我國兒科專用藥品中大部分是中成藥［1］，但隨著對兒童中成藥研究的不斷深入，也發現了諸多問題。本研究以兒科專用中成藥為主要研究對象，對用藥現狀進行梳理，旨在為優化兒童中成藥管理、臨床合理用藥及建立健全兒童中成藥安全用藥評價體系提供參考。

1 兒童中成藥收載情況

1.1 方法

選取《中華人民共和國藥典》2020版（以下簡稱《藥典》）、《國家基本藥物目錄》2018版（以下簡稱《基藥目錄》）和《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》（以下簡稱《醫保目錄》）作為數據源，收集各中成藥說明書，分別建立《藥典》《基藥目錄》和《醫保目錄》中成藥說明書數據庫。以“兒”為關鍵詞，在“藥品名稱”和“功能與主治”中進行檢索，以“兒”“歲”為關鍵詞，在“用法與用量”中進行檢索，用Excel記錄提取到的信息，進行匯總、合并、去除重復品種，并計算得出各分類占比情況，最終形成兒童中成藥說明書數據庫。

1.2 結果

經過研究發現，《藥典》共收載1 606個成方制劑和單味制劑，涉及兒童的中成藥共170（10.59%）個，其中兒科專用中成藥共76（4.73%）個，成人與兒童共用中成藥共94（5.85%）個。《基藥目錄》中收載中成藥共268個品種，因部分品種中包含多個劑型藥品，故按每一劑型品種獨立統計，共468個品種。涉及兒童中成藥共41（8.76%）個，兒科專用中成藥共17（3.63%）個，成人與兒童共用中成藥共24（5.13%）個。《醫保目錄》收載中成藥共1312個品種，其中兒童中成藥共184（14.02%）個，兒科專用中成藥共82（6.25%）個，成人與兒童共用中成藥共102（7.77%）個。三大數據來源的兒童中成藥，其兒科專用、與成人共用的占比情況如圖1所示。

圖1 兒童中成藥收載情況

2 兒科專用中成藥藥品說明書分析

兒科專用中成藥對于兒童疾病的治療更具規范性、針對性，為了更加深入地了解兒科專用中成藥的用藥安全，通過《藥典》《基藥目錄》和《醫保目錄》中成藥數據庫篩選得到的兒科專用中成藥進行匯總、去重，共得到114個兒科專用中成藥品種，888份藥品說明書。按照藥品病種分布、藥品口味、劑型、用法用量、含毒性藥物、禁忌癥、不良反應、注意事項、臨床試驗、藥理毒理實驗、藥物相互作用、藥物過量反應、藥代動力學等項目對各品種進行分類梳理與分析，結果如下。

2.1 病種分布

114種兒科專用中成藥的應用病種主要分布在肺系（61種，占53.51%）、脾系（40種，占比35.09%）、肝系（1種，占0.88%）、腦系（6種，占5.26%）、氣血類疾病（1種，占0.88%）、傳染病（1種，占0.88%）、耳鼻喉科（3種，占2.63%）和口腔科（1種，占0.88%）。可見，兒童中成藥所覆蓋的適應癥高度重疊，如肺系藥品多以治療感冒、咳嗽等為主，風熱犯肺、痰熱壅肺等證型最為多見。為此，適應癥的局限性致使兒科臨床選擇性少，甚至無藥可用而使用成人用藥，這抑或是當前臨床超說明用藥的重要因素之一。

2.2 藥品口味

藥品口味關乎兒童服藥依從性。114個品種有3個品種為外用藥沒有標注口味。111個品種口味中，偏苦味藥有87（76.32%）個品種；偏甜類藥有82（71.93%）個品種；味辛/辣/辛辣/微辣藥物有9（7.89%）個品種；味澀/微澀藥物有8（7.02%）個品種；味酸/微酸藥物有7（6.14%）個品種；味涼/清涼/辛涼藥物有6（5.26%）個品種；味淡、味咸、具有鐵臭味、具有麻感藥品各1個品種（分別占0.88%）。顯然，當前兒童專用中成藥口味偏苦超過2/3，還有偏辛辣與澀味的品種，較大程度地影響了兒童服用中成藥的依從性。

2.3 劑型

劑型決定了藥品服用方法，與使用藥物的便捷性相關。114種兒科專用中成藥共包含9個劑型，即顆粒劑（36種，占31.58%）、口服液（24種，占21.05%）、糖漿（15種，占13.16%）、丸劑（14種，占12.28%）、膠囊（4種，占3.51%）、片劑（9種，占7.89%）、散劑（8種，占7.02%）、貼/貼膜（3種，占2.63%）、茶劑（1種，占0.88%）。可見，當前兒科專用中成藥劑型較豐富，但多以顆粒劑等口服形式居多，僅有4個外用制劑，鮮有新型劑型出現。

2.4 用法用量

在114個兒科專用中成藥中，110個品種為口服藥，6個品種為外用藥（小兒化毒散和小兒化毒膠囊既可口服也可外用）。兒科專用中成藥中大部分都已按照兒童年齡標示給藥劑量，但其中19（16.67%）個品種沒有具體年齡分段，僅表述為“周歲以內酌減”“嬰兒酌減”或“三歲以內酌減”。見表1。

表1 114種兒科專用中成藥用法用量情況

2.5 含毒性藥材

參考《藥典》中藥材與飲片“性味與歸經”對114個品種藥品中所包含的藥材進行分析，發現65（57.02%）個品種中不含毒性藥材，49（42.98%）個品種中有含毒性藥材。含毒性藥材占比情況，見表2。

表2 114種兒科專用中成藥含毒性藥材情況

2.6 禁忌癥、不良反應、注意事項

114個品種的兒童中成藥藥品說明書，關于禁忌癥、不良反應、注意事項的明確情況，見表3。標注禁忌癥的藥品均標注有明確的禁忌疾病/癥狀/體征等信息，如有10個品種（占8.77%）標注糖尿病患兒禁服；3個品種（占2.63%）提到過敏相關信息；114個品種中僅有3種貼臍藥品，均說明了臍部疾患/破損及有炎癥者禁忌使用。91（79.82%）個品種不良反應尚不明確，23（20.18%）個品種有不良反應表述，如胃腸道相關癥狀（21個，占18.42%）、皮疹/瘙癢/過敏癥狀（7個，占6.14%）。27（23.68%）個品種無注意事項，87（76.32%）個品種有注意事項，如48（42.11%）個品種有服藥期間忌口；58（50.88%）個品種與過敏相關；4（3.51%）個品種提示藥品中含有特殊藥材/化學成分，如朱砂/鹽酸小檗堿/氯化銨；30（26.32%）個品種提示其他疾病患者服用風險。

表3 兒科專用中成藥禁忌癥、不良反應、注意事項 個（%）

2.7 臨床試驗與藥理毒理實驗等情況

臨床試驗和藥理毒理實驗等信息是兒童中成藥安全用藥的基礎，所有被納入的兒科專用中成藥的臨床試驗與藥理毒理實驗等情況，見表4。雖有7.02%的品種有臨床試驗的標注，但2000年以前開展的臨床研究有3個品種；2000年以后的臨床研究有4個品種；小兒化食丸也標注有臨床研究，但僅為臨床觀察，未見具體信息。盡管有51.78%的品種在“藥物相互作用”中有標注，但也只是“如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請咨詢醫師或藥師”，并未記錄本品中的哪些成分可能會與其他哪些藥物/成分存在相殺、相畏關系，這極易造成聯合使用藥物過程中配伍不當問題的出現。

表4 兒科專用中成藥的臨床試驗與藥理毒理實驗等情況個（%）

3 兒童中成藥臨床安全性和毒性評價

國家基本藥物是臨床用藥的首選。為了更深入的分析兒童中成藥臨床安全性，本研究選擇對《基藥目錄》中兒童中成藥（兒科專用中成藥、成人與兒童共用中成藥）的安全性臨床研究進行分析，結果見表5。在41種兒童基藥中，29種中成藥已做出臨床安全評價，主要是針對兒童發燒及咳嗽等病癥，其中8（19.51%）種中成藥還進行了毒性研究，分別是小兒熱速清顆粒、小兒寶泰康顆粒、雙黃連口服液、銀黃顆粒、強力枇杷露、醒脾養兒顆粒、健脾生血顆粒和六神丸。11（26.83%）種兒童中成藥基藥已做毒性研究，其中8種中成藥基藥進行了毒性和安全性評價，3種中成藥僅進行了毒性研究，分別是板藍根顆粒、銀黃口服液和香連丸。9種中成藥未進行藥物毒性及臨床安全性評價，其中感冒類中成藥有川芎茶調顆粒；祛痰止咳類中成藥有一清顆粒、清開靈膠囊和清開靈口服液；厭食類中成藥有健兒消食合劑和保和丸；補益類中成藥有益氣維血片和其他類如小金丸、六神凝膠。

表5 《基藥目錄》兒童中成藥的臨床安全性和毒性評價

4 討論

兒童型中成藥具有成分復雜、對象特殊雙重特點。中成藥來源于中藥方劑，有現實經驗基礎，但缺乏現代藥物研發的嚴格流程，一直存有質疑。中藥組成復雜，兒童人群內差異大、與成人差異更大，兒童的吸收特點也顯著區別于成人，因此，由成人用藥減量、簡單轉移至兒童，致使兒童中成藥普遍存在安全用藥問題。《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》顯示在我國兒童用藥與成人相比，不良反應發生率是成人的二倍，占總數的12.50%，而新生兒藥物不良反應發生的幾率則是成人的四倍，占總數24.40%［2］。兒童用藥有特殊性，中成藥很受歡迎，臨床上兒科中成藥用藥超說明書的情況不乏，但針對兒童生理病理規律專門開展的適應性研究缺乏，且適應癥研究相當有限［3］。為此，兒童中成藥的精準安全用藥問題與策略值得業界深思。

4.1 兒童中成藥安全用藥問題

4.1.1 用法用量不明確當前收集的114個兒科專用中成藥仍有7.02%的品種沒有按照不同年齡標示給藥劑量，部分按年齡階段進行藥量劃分的藥品也存在年齡覆蓋不全的問題。在用藥頻次及療程等用法方面，仍有不明確的現象（4.39%沒有每日使用頻次，87.72%沒有用藥療程），致使施藥過程在用法、用量上缺乏規范性、客觀性。另外，由于藥味苦澀，或劑型吞服不易，臨床家長給藥前常疑問是否可與糖果、飲料、奶等食物或其他矯味品同服？是否可以傾倒出膠囊內容物、研磨或打碎片劑、丸劑？這些兒童中成藥應用過程中的常見問題，在作為指導用藥重要依據的藥品說明書中均沒有表述。

4.1.2 聯合用藥不當的潛在風險114個品種中有59個在“藥物相互作用”部分寫有“如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請咨詢醫師或藥師”，但其中49個為可以在零售藥店購買的OTC藥品，而這些藥品中又有18（36.73%）個品種含有毒性藥材，20（40.82%）個品種包含“十八反”“十九畏”藥材。諸多研究表明，零售藥店執業藥師配備率低，且多為非藥學技術人員的普通人員，從業人員學歷普遍偏低，指導用藥資質難以保證［4］。因此，極易出現聯合用藥不當，而造成用藥安全事件。

4.1.3 安全用藥信息匱乏23.68%的藥品未標示注意事項。65（57.02%）個品種含有毒性藥材，但在藥品說明書中，僅有2個品種在注意事項部分提示含有朱砂成分。79.82%的兒科專用中成藥中不良反應尚不明確。106（92.98%）個品種未展示臨床試驗信息，僅有8個品種標示臨床試驗，但其中3個品種為2000年以前的研究，還有1個品種只標注有臨床觀察卻沒有具體信息。85.09%的品種沒有藥理毒理學研究。各藥品說明書中均未標注“藥物過量反應”及“藥代動力學”信息。與兒童用藥安全息息相關的臨床試驗、藥理毒理學、藥物過量反應及藥代動力學研究信息十分匱乏，給兒童中成藥安全用藥帶來了巨大隱患。

4.2 提升兒童中成藥用藥安全的建議

4.2.1 強化臨床中成藥用藥規范近年來，國家藥監局已重視修訂兒童中成藥藥品說明書工作，于2021年9月發布了小兒咽扁顆粒等中成藥藥品說明書的修訂要求，在不良反應、禁忌癥、注意事項等項目中均有增加內容。遴選并制定針對兒童使用的兒童中成藥藥品目錄，建立、健全兒童中成藥用藥規范；縱深推進兒童中成藥藥品說明書信息的完善與質量的提升；根據最新標準更新藥品信息，是中成藥上市的基本要求，也是兒科專用中成藥用藥安全性的基本體現。

4.2.2 開展臨床前安全性研究藥品說明書中藥理毒理研究內容的欠缺主要源于藥理毒理實驗的缺失。目前，鮮有針對兒童中成藥藥理毒理學的相關研究。為此，構建適合兒童藥物安全性評價的動物模型，探索、拓展兒童中成藥藥理毒理研究新方法，建立科學規范的兒童中成藥臨床前安全性藥物評價體系，挖掘、補充、完善兒童中成藥潛在的不良反應信息，填補兒童中成藥藥代動力學機制、藥物過量反應等空白，是提升兒童中成藥用藥安全的重要前提與基石。

4.2.3 完善臨床安全性試驗本研究納入的114個兒科專用中成藥品種，有1個品種（0.88%）通過臨床試驗明確了不良反應。完善臨床安全性試驗，建立兒童中成藥臨床用藥安全性評價基地，建立包括基礎信息、臨床樣本信息、用藥不良反應等內容的兒童中成藥臨床用藥安全性數據庫及信息平臺，為提升兒童中成藥用藥安全性提供重要依據。

4.2.4 加強上市后安全性再評價上市后安全性再評價是兒童中成藥用藥安全性體系建立的重要一環。真實世界數據研究作為傳統臨床試驗的重要補充，可評價藥品在全人群、全使用期的安全性，從而有效解決藥品上市前未能觀察到的安全性問題［5］。本研究中有2個品種通過監測/上市后監測發現不良反應。基于真實世界數據，建立現代化、信息化藥物應用監管與評價平臺，開展兒童中成藥藥品綜合評價，輔助兒童中成藥臨床設計；挖掘療效優勢、拓展藥品適應癥；精確用法用量、警示不良反應，為提升兒童中成藥用藥安全性提供保障。