角膜知覺重建的分類與研究進展

吳 越，張嘉瑩，王 煒，李 瑾#

1.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科，上海 200011；2.上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室，上海 200011；3.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科，上海 200011

角膜可以說是人體中最為敏感的結構［1］，它的敏感度是結膜的100 多倍，是皮膚的400 多倍［2］。而角膜敏感的知覺正是由角膜神經支配的。角膜神經發源于三叉神經的眼支，約占1.5%的三叉神經節神經元［3］。角膜神經具有感覺和營養功能［4］，其中營養功能主要體現在它們通過分泌神經介質保護角膜的健康與完整性；角膜神經的感覺功能則體現在眨眼反射、感受痛覺和溫覺變化，以及驅動淚腺分泌淚液［5］。從皮質脊髓核到三叉神經節再到角膜表面的任一部分神經損傷，均可導致角膜神經的損傷，形成神經營養不良性角膜病變，表現為知覺的減退或缺失，上皮完整性、淚膜穩定性的下降［6］，隨著病程的發展，最終可導致角膜上皮缺損、角膜潰瘍等嚴重后果［1］。

從解剖角度來說，引起神經營養不良性角膜病變的三叉神經損傷可以分為神經節前損傷（即從皮質脊髓核至三叉神經節的神經損傷）、神經節后損傷（即從三叉神經節至角膜表面的神經損傷）及眼表損傷［1］。常見的神經節前損傷因素有顱腦手術致三叉神經受損；常見的神經節后損傷因素有射頻消融術治療三叉神經痛后的神經損傷、嚴重的面部感染或外傷［7］；而常見的眼表損傷因素有角膜感染（尤其是皰疹病毒感染）、熱化學燒傷、長期使用接觸鏡、全身性疾病如糖尿病引起的眼部并發癥等［8］。

目前主要的檢查及診斷手段有角膜知覺檢測［9］及角膜共聚焦觀察角膜上皮下神經密度及形態［10］，同時結合眼前段照相、角膜染色、干眼評估等檢查進行分級。相應地，臨床上也應根據病變程度的不同分級，而采取不同的治療手段。但因該疾病在發病之初表現較為隱匿，通常僅表現為角膜知覺輕度下降、淚膜破裂時間縮短等［1］，且精確的角膜知覺檢測尚不夠普及，漏診、誤診的情況時有發生。雖然近年來新藥及新的手術方法不斷出現，但臨床上的治療手段仍較為單一。本文總結了針對神經營養不良性角膜病變的各類促進知覺恢復、神經修復及生長、角膜損傷修復的治療方法，主要分為藥物治療、非手術性干預、手術重建3個方面，并重點介紹角膜知覺重建手術的研究進展，以期為神經營養不良性角膜病變的臨床診治，尤其是針對特殊類型的中或重度患者的綜合治療提供參考。

1 藥物治療

1.1 抗感染及抗炎治療

當患者有明顯的感染癥狀時，首要原則是解除感染、減輕炎癥反應。可根據其類型（細菌、真菌或病毒）針對性用藥［11］，當無法判斷具體類型時可經驗性使用阿奇霉素治療；部分頑固性上皮缺損患者則可考慮使用廣譜抗菌藥物滴眼。同時，在用藥期間應盡量避免使用氨基糖苷類抗生素防止產生眼毒性，如慶大霉素滴眼液［12］。

糖皮質激素是減輕炎癥反應的關鍵藥物，常用的有潑尼松龍和地塞米松［13］。基質金屬蛋白酶抑制劑如四環素或大環內酯類抗生素也可以低劑量使用。但應避免長期或大劑量使用類固醇藥物，避免增加基質層修復緩慢、角膜基質溶解或穿孔的風險，并在使用時監測眼壓及視神經情況。環孢素滴眼液［14］及他克莫司滴眼液目前已被證明可以有效對抗眼表炎癥［15-16］，但尚無研究證明可在神經營養不良性角膜病變患者中使用。

1.2 維持眼表環境穩定

為了減輕眼表刺激，應停用含防腐劑的眼表藥物以避免防腐劑的刺激和毒性作用。同時可以在日常飲食中增加適量ω-3 脂肪酸、亞油酸或亞麻子油的攝入［17］。人工淚液可減少眼表生物力學剪切力并稀釋淚膜中的促炎因子，同時維持角膜及結膜的濕潤，達到穩定眼表環、促進上皮修復的功能。臨床上推薦采用不含防腐劑的人工淚液，以盡量減少防腐劑可能帶來的眼毒性［18］。其他輔助性藥物如瓜爾膠凝膠、眼用脂質藥物或礦物油化合物成分也可提高眼表脂質層穩定性。對于耐藥性病例，也可以使用無防腐劑的0.9%生理鹽水或平衡鹽溶液。當其余治療手段均無明顯效果時，可以考慮使用自體血清滴眼液。因其含有豐富的營養成分，可以替代和補充淚液中的生物活性成分，維持眼表環境穩定，促進上皮再生［19］。

1.3 防止基質層溶解

當眼表炎癥較重時，隨著炎癥細胞募集，蛋白水解酶的釋放和激肽的級聯反應均可導致角膜基質層的溶解。口服四環素及使用乙酰半胱氨酸滴眼可以抑制中性粒細胞膠原酶及上皮細胞明膠酶表達，抑制α1-抗胰蛋白酶降解［20-21］。抗壞血酸局部或系統性給藥可以輔助膠原形成并清除氧自由基。檸檬酸鈉滴眼劑可抑制中性粒細胞脫顆粒并抑制膠原酶活性［22］。

1.4 其他新型生物制劑

許多新型藥物已經通過臨床試驗并可付諸臨床使用，如重組人神經生長因子、利非斯特（lifitegrast）5%滴眼液、胸腺肽β4等［23-25］。重組人神經生長因子是一種經過隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）驗證的高循證等級的治療神經營養不良性角膜病變的藥物，且已被驗證具有良好的安全性［26］。研究［27］發現，重組人神經生長因子可以快速促進角膜愈合，經過8周左右的治療角膜完全愈合率可達72%，未達到完全愈合的患者中約57%以上患者病灶縮小面積大于50%。目前重組人神經生長因子已在歐洲32家、美國11家臨床醫學中心通過了藥物臨床試驗［28-29］。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）富含促眼表損傷愈合及再生的生長因子、生物活性蛋白［30］。研究［31-32］表明，PRP 的促眼表再生功能優于自體血清，且可治療自體血清治療無效的持續性角膜上皮缺損患者。在激光屈光手術后患眼表綜合征的患者中，PRP作為單一治療方法也有明顯的治療效果［33］。

2 非手術性干預

非手術性干預的主要目的即是減少眼表暴露，保護角膜。治療性接觸鏡可以有效保護角膜，并且可使得藥物在角膜與接觸鏡之間停留更長時間［34］。然而需要注意的是，神經營養不良性角膜病變的患者因其知覺下降或缺失，所以對于感染癥狀的感受較普通人不敏感，對于這類患者應預防性使用無防腐劑的抗生素滴眼液預防感染。

當神經營養不良性角膜病變患者同時伴有眼瞼閉合不全、上瞼或下瞼退縮時，眼表的長期暴露及淚膜不穩定可能會加重角膜上皮及神經的損傷。若患者因不能耐受手術或其他原因無法處理眼瞼閉合不全時，臨床上可以采用一些非手術性的操作，如醫用膠帶固定、繃帶包扎、肉毒素注射等，使眼瞼下垂遮蓋角膜，減少暴露面積與機械摩擦，以緩解部分癥狀［35］。

3 手術重建

3.1 淚點栓塞

淚點栓塞可延長淚液在眼表的停留時間，因此可以有效緩解角膜的干燥并有助于角膜上皮的修復［36］。淚點栓塞可以分為暫時性和永久性淚點栓塞。當暫時性淚點栓塞效果明顯且患者未出現溢淚等不適癥狀時可考慮行永久性淚點栓塞術。使用永久性栓子或燒灼法可以使淚小點閉塞。然而淚點栓塞需要注意手術的時間點，如在炎癥活動期進行淚點栓塞術，則可因含有大量炎癥因子的淚液在眼表聚集而引發多種并發癥［37］，如化膿性肉芽腫、細菌感染、栓子脫出等［38］。

3.2 瞼緣縫合術

瞼緣縫合術通過使眼瞼閉合，起到保護角膜、減少眼瞼活動對角膜的摩擦、減少眼表淚液的蒸發等作用［39］。對于重度的神經營養不良性角膜病變患者來說，瞼緣縫合術是一種應優先選擇的方案。瞼緣縫合術分為部分和完全的暫時性瞼緣縫合術，以及永久性閉合術，即瞼緣融合術。具體選擇何種術式應根據患者的眼表情況以及病變分級情況決定。對于知覺減退較輕、神經形態及功能尚可的患者，尚有自主恢復的可能，因此可考慮采取暫時性瞼緣縫合術，保持一定的外觀及視覺功能；而對于病變已達重度，且角膜神經功能較差的患者，則可考慮行瞼緣融合術。

3.3 清創聯合羊膜移植術

在部分神經營養不良性角膜病變的病例中，損傷的角膜上皮邊緣可變厚或卷曲，并可致缺損進一步擴大。在這種情況下，應清理損傷的角膜上皮邊緣，并適當擴大范圍進行清理，以利用損傷邊緣周圍的上皮細胞的自身修復功能使損傷范圍逐步縮小。羊膜具有抗原性低、可促進上皮再生并抑制炎癥反應等作用，可與瞼緣縫合術聯合使用。可將羊膜修剪為適合缺損部位形狀及大小的“補丁”，并固定于缺損部位。羊膜可使角膜基質細胞在羊膜基質中生長，并最終使角膜缺損部位組織再生［40］。

3.4 組織黏合劑

組織黏合劑已經廣泛應用于角膜缺損修復及穿孔的病例中。對于一些較小面積的缺損通常應用組織黏合劑后使用繃帶鏡或羊膜覆蓋；缺損面積較大時，則通常在使用組織黏合劑后進行結膜瓣覆蓋術或者角膜移植術［41］。組織黏合劑分為人造（氰基丙烯酸酯）和生物制劑（纖維蛋白黏合劑）2種主要類型。氰基丙烯酸酯黏合劑在液體中可以快速聚合，在眼表形成牢固的保護層，此時必須佩戴繃帶鏡防止黏合劑移位及上瞼摩擦黏合劑引起疼痛。纖維蛋白黏合劑在液體中聚合較慢，因此不適合用于面積較大的缺損，但它也具有較為舒適且無毒性的優點［42］。

3.5 結膜瓣覆蓋術

結膜瓣覆蓋術可以有效減緩角膜上皮缺損到穿孔的進程［43］。結膜瓣覆蓋術分為完全性和部分性2種類型：當患者角膜基質層損傷嚴重或視力較差時可選用完全性結膜瓣覆蓋術；當潰瘍面積較小或處于周邊部位時可以選用部分性結膜瓣覆蓋術。對神經營養不良性角膜病變患者來說，考慮到病變部位周邊的結膜可能也受神經營養不良影響，因此更推薦選擇健側眼或者患眼距病變部位較遠端的結膜進行移植。但結膜瓣覆蓋術后仍有角膜穿孔的風險且該手術可逆性較差［44］。

3.6 角膜移植術

當角膜潰瘍穿孔時，可以考慮進行角膜移植術。在行角膜移植術前首先應確保眼部感染炎癥得到控制。同時應注意的是，角膜移植術僅用于穿孔的修補；如后期不能恢復角膜知覺和角膜神經生長，角膜則缺乏角膜神經的營養及修復功能，再次發生角膜穿孔的可能性很大［45］。

3.7 角膜神經移植術

角膜神經移植術目前主要可用于因腫瘤、外傷、顱腦手術或皰疹病毒感染引起三叉神經損傷導致的神經營養不良性角膜病變，且伴有嚴重的角膜知覺減退或缺失，同時其他各種治療手段均無明顯效果的患者。該手術通過直接或間接進行神經轉位的方式直接定位于改善角膜知覺和角膜神經支配，促進角膜神經再神經化，是一種較為理想的手術方式。

3.7.1 發展與創新 據報道，SAMII于1972年首次提出了角膜神經移植手術的概念，并在1981年將這種手術編入了教科書［46-47］。他提出可以通過利用腓腸神經與枕大神經和相近的眼部神經進行連接。3位患者接受了這種手術，術后角膜的神經營養功能得到了一定程度的恢復，但是角膜知覺未能完全恢復。2009年TERZIS等［48］提出了直接神經轉位的術式；此法是利用健側滑車上或眶上神經進行神經轉位，通過鼻梁上作一皮下隧道，接合到患側角膜緣，主要用于單側面癱且角膜知覺缺失的患者；共6名患者接受了這種手術并在術后恢復了部分角膜知覺且角膜損傷面積縮小。ELBAZ團隊［49-50］提出了利用腓腸神經連接健側眶上神經或滑車上神經至患側角膜緣的間接神經轉位法；經該術式進行角膜知覺重建的16例患者（19只眼）均實現了角膜感覺的重建及角膜損傷的修復。同期，BIGLIOLI等［51］報道了1例應用TERZIS等描述的技術，運用對側眶上和上耳蝸神經進行直接神經轉位重建角膜知覺的病例。2016 年JACINTO等［52］對睫狀長神經損傷導致的神經營養不良性角膜病變患者進行了角膜神經移植術，主要是利用患者的眶上和滑車上神經進行直接神經轉位。經歷了50年的發展與創新，角膜神經移植術已逐步從創傷較大的大型手術轉為微創手術，對患者的損傷減輕而術后效果則逐步提升。現有的各種角膜神經移植術示意圖總結如圖1［53］。

圖1 現已有報道的各種角膜神經移植術式示意Fig 1 Corneal neurotization techniques that have been reported and described

3.7.2 手術步驟 目前世界范圍內應用BORSCHEL團隊的間接神經轉位進行角膜知覺重建的病例較多，且術后效果得到了驗證［50，54］，因此在此處對該術式的步驟進行詳細的描述。第1步，截取腓腸神經。足外踝后作切口，抽剝器分離腓腸神經12～14 cm，以proline線標記腓腸神經遠端，置于生理鹽水紗布中備用。第2步，健側神經離斷。于健側眉下作一2 cm左右橫行切口，暴露眼輪匝肌、顯露皺眉肌下緣，分離滑車上神經、眶上神經淺支及深支并離斷。第3步，健側神經與供體神經吻合。患側眉下作一2 cm左右橫行切口，兩側眉下切口之間的鼻梁作一皮下隧道，將截取的腓腸神經穿入，以proline標記好的腓腸神經遠端從健側切口穿出，近端則于患側切口穿出。腓腸神經遠端修剪外膜后分為2～3個神經束，分別與滑車神經、眶上神經淺支及深支端端吻合，并用護固萊士生物膠水固定于眼眶周圍組織。第4步，患側神經的分束與固定。沿眶上壁與內側壁方向作一隧道，從上瞼結膜穹隆處穿出，牽引神經穿過該穹隆出口，將腓腸神經剝去髓鞘并盡量均勻地等分為4～5束，修剪末端后，沿鞏膜上結膜下筋膜隧道穿至角膜緣，并盡量均勻分散埋于角鞏膜緣四周并固定，神經末端指向角鞏膜緣。最后一步為瞼緣融合術。為減少術后眼表暴露，保護移植的神經及角膜，將患眼外約1/3眼瞼進行瞼緣融合術，通常將持續融合1年左右。手術過程見圖2。

圖2 微創型角膜知覺重建手術示意圖Fig 2 Surgical procedures of minimally invasive corneal neurotization

4 總結

綜上，目前針對神經營養不良性角膜病變的治療方法多種多樣，給臨床醫師帶來了很多新的選擇。在臨床實踐中，可以根據疾病的不同發展階段及嚴重情況進行選擇以及不同治療手段的結合。輕度的神經營養功能下降、知覺輕度減退、淚膜穩定性下降可考慮藥物治療結合佩戴繃帶鏡等非手術干預方式；中度的神經損傷、角膜上皮缺損、知覺下降則應考慮調整用藥，并結合非手術干預及暫時性瞼緣縫合等手術干預；重度的角膜神經損傷、知覺嚴重下降或缺失、角膜損傷嚴重的患者則可考慮進行角膜神經移植術。目前，新興藥物如重組人神經生長因子滴眼液、PRP等，以及新興的手術方法如角膜神經移植術，都尚待驗證、應用與創新改良。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

吳越、張嘉瑩參與了論文的寫作和修改；王煒、李瑾是項目的構思者及負責人，指導論文寫作。所有作者都閱讀并同意最終的文本。

The manuscript was drafted and revised by WU Yue and ZHANG Jiaying； WANG Wei and LI Jin were the conceptualizers and leaders of the project and guided the writing of the paper.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-10-26

·Accepted：2022-04-19

·Published online：2022-04-28