榮大奇治療類風濕關節炎用藥經驗數據挖掘研究*

武偉，賈明遠，王穎航

1 長春中醫藥大學 吉林長春 130117

2 長春中醫藥大學附屬醫院 吉林長春 130021

類風濕關節炎是一種病因未明的自身免疫性疾病，在臨床上以慢性、對稱性、進行性、侵蝕性的關節炎及軟骨組織受損為特征，本病以雙手雙腕等小關節疼痛、腫脹以及功能受限為主。[1]中醫在治療疾病的過程中提倡“整體觀念，辨證論治?！蓖ㄟ^將人體看作有機的整體的，用全面的視角進行治療，針對病人的用方選藥、副作用小及治療方式多樣化的特點。[2]

榮大奇教授為吉林省名老中醫，專注于風濕病臨床、教學、科研工作五十年余載，注重臨床醫療實踐的同時，鉆堅研微中醫文獻與前人經驗，逐漸形成了一套成熟的理論體系及學術思想。臨床上擅長治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等風濕免疫性疾病。2017年擔任第六批全國老中醫藥學術經驗繼承指導老師。本文運用中醫傳承輔助平臺v2.5，錄入首診處方，進行榮大奇教授臨床用藥經驗的分析與總結。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①符合類風濕關節炎中西醫診斷標準；②醫案信息準確，如姓名、年齡、主訴及處方等。

1.2 排除標準 ①合并其他嚴重的原發性疾病、精神病患者；②病例收集不完整者，如姓名、年齡及主訴等；③治療配合度低下者；④不耐受中藥的特殊體質的患者。

2 一般資料

2.1 處方資料 收集與篩選診治時間在2014年5月—2021年7月的臨床病例，所有病例源自長春中醫藥大學第一附屬醫院內科專家門診就診治療、臨床診斷為類風濕關節炎患者，累計病例完整患者95人，共488診次，篩選95首處方。

2.2 中藥的規范 參照《中國藥典》上的中藥的名稱，將中藥名稱進行規范化統一。如川斷規范為續斷，申姜規范為骨碎補，仙靈脾規范為淫羊藿等。對于沒有明確炮制方法的中藥，如半夏、薏苡仁、當歸等均算做生藥，對于經過加工炮制后藥物性能改變較大者，如石膏與煅石膏需明確藥物的炮制方法。

3 研究方法

3.1 處方錄入 運用中醫傳承輔助平臺v2.5，參照《中醫傳承輔助平臺的開發與應用》使用手冊，將篩選出的醫案處方錄入中醫傳承輔助平臺v2.5，保證數據挖掘結果準確可靠。

3.2 數據分析 通過中醫傳承輔助平臺系統，運用描述性統計方法及聚類分析、關聯規則挖掘分析等方法，總結分析榮大奇教授治療類風濕關節炎所用處方中的藥物性味歸經特點、所用中藥頻次以及核心藥物組成等信息。按照以上方法，提取相關處方，通過關聯規則算法挖掘出常用藥對及網絡展示圖。[3]

結 果

1 所用藥物歸經

考慮到部分藥物歸屬多經的情況下，所用藥物歸經由多到少依次為: 歸肝經，1233種;歸脾經，983種;歸腎經，755種 ;歸心經，583種 ; 歸肺經，546 種 ; 歸膀胱經，488種; 歸胃經，382種;歸膽經 198；歸大腸經，20種; 歸心包經，3 種；歸小腸經1種。

2 藥物頻次統計情況

對榮大奇教授治療類風濕關節炎的95張處方進行分析，使用頻次較高的有26味藥，其中頻次最高的4 位分別為黨參、黃芪、當歸、甘草。見表1。

表1 藥物頻次統計情況

3 基于關聯規則的藥物組方規律分析

按照藥物組合中出現頻次由高到低排序，前 5位分別為“黨參、黃芪”“黃芪、甘草”“黨參、當歸”“黃芪、當歸”“當歸、甘草” 榮大奇教授治療類風濕關節炎常用藥對的用藥規則，同時進行關聯規則網絡展示，見圖1，表2。

圖1 藥物關聯規則網絡展示

表2 常用藥對的用藥規則

4 基于熵聚類的方劑組方規律研究

4.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 依據方劑數量，結合既往研究經驗研判和不同參數提取數據的預讀，設置本分析的相關度為7，懲罰度為2，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度，并且將關聯系數 0.05以上的藥對列表，見表3。

表3 藥物間的關聯度分析

復雜系統熵聚類技術是通過數據挖掘方法對醫案處方進行了研究。研究過程中，使用了頻率統計方法研究一種藥物的配方，通過改進的互信息對藥物對的相關性，這一研究對總結名醫經驗具有很重要的意義。

4.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合 分析在以上研究方面，以藥物間關聯度分析結果為基礎，按照系統中相關度與懲罰度約束，基于復雜系統熵聚類，演化出來 8 個藥物核心組合，見表4。

4.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 在對核心組合提取的基礎之上，同時運用無監督熵層次聚類算法，得到了3個新的處方，詳細內容見表5，同時進行了新處方藥物網絡展示，見圖2。

表5 新處方藥物組合

圖2 新藥物網絡展示

討 論

痹病早在《內經》就有詳細的論述，認為感受外邪為主要因素，邪之所湊，其氣必虛。RA是相互成因，病情膠著的虛損性疾病?！杜R證指南醫案》謂：“經以寒濕三氣合而為痹，然經年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經絡，蓋有諸矣?！盵4]榮大奇教授認為正氣不足，邪傷臟腑，氣血虧虛，聚而生痰，痰飲水濕皆為陰邪，可并存與轉化，濕邪易阻氣機，痹阻經絡，發為本病[5]。加之易受吉林地域氣候寒冷影響，傷及陽氣。針對寒濕較重，傷及陽氣的致病特點，在方中可見溫補陽氣藥與之配伍。

基于頻數統計榮大奇教授治療RF常用藥物分類如下，一是扶正補氣，輔以養血通絡。此類藥物為：黃芪、黨參、當歸、石斛、大棗等。二是健脾祛濕，輔以化痰通絡。此類藥物常用藥物為：茯苓、澤蘭、白芥子、薏苡仁、獨活等。三是溫補肝腎，佐以散寒通絡。此類常用藥物為：槲寄生、牛膝、續斷、木瓜、千年健、淫羊藿、巴戟天、桑枝等。另外，針對不同患病部位癥狀的偏重可選擇合適的藥味，四肢疼痛者加桂枝、牛膝、獨活等，榮教授多用牛膝與木瓜配伍，二藥合用即補肝腎以舒筋骨，循經引藥以達止痛之效。肩頸疼痛者加羌活、藁本、葛根等，可有舒筋止痛效果?；颊卟∏檫w延日久，甚則關節畸形、骨質受損，加全蝎、烏梢蛇等藥物促進成骨細胞的生成，對于已破壞的骨質與軟骨具有修復作用，含有動物異體蛋白，具有誘導免疫耐受，對治療效果有著重要作用[6]。以上常用高頻藥物具有溫補氣血、健脾祛濕，補腎強骨、活血通絡、溫通陽氣等作用。藥物統計結果說明，榮大奇教授臨床辨證治療以注重扶正補陽、顧護肝脾腎以治本，祛濕散寒、活血化瘀、豁痰通絡以治標?；趶碗s系統熵聚類所得的核心組合為“桔梗_絡石藤_青風藤”；“薏苡仁_木瓜_地龍”等。上述關聯規則，多為方中常用配伍，以達引經、相須的作用，如桔梗_絡石藤_青風藤等藥物，二藤合用寒熱平調、搜風走竄，同歸經肝腎，相配其效力更顯著，藥力直達病處，配桔梗，肺朝百脈，調節全身氣血，引藤之輕靈，通關節之力上行。《本草匯言》曰：“凡藤曼之屬，皆可通經入絡。”有研究結果表明藤類藥物在治療類風濕關節炎方面有明顯的抗炎、鎮痛及雙向調節免疫作用[7]。青風藤能抑制促炎因子，抑制NFKB信號通路，延緩RA骨破壞的進展[8]。薏苡仁與木瓜同為脾經，共奏健脾益胃，舒筋活絡，祛濕止痛之效，多于病程后期脾腎虧虛。配以地龍通經活絡止痛，有大活絡丹之義。有研究表明，薏苡仁可調節免疫紊亂，通過降低 TNF-α 與 IL-1的表達達到抗炎鎮痛作用，預防軟骨與骨質破壞[9]。木瓜可改善體內環境的紊亂，修復滑膜組織，減輕RA的癥狀[10]。病程日久寒邪較重易損脾腎之陽，治療時可投溫陽之藥，如淫羊藿、巴戟天、槲寄生、續斷、千年健、桑枝等。藥物辛性溫熱，多歸脾腎經，具有補腎助陽、強筋健骨、祛風除濕的共同功效。有現代藥理學研究表明，淫羊藿具有增強T細胞免疫和B細胞免疫腎上腺皮質的功能[11]。巴戟天可抑制PGE2 的釋放，減少炎癥細胞因子的分泌[12]。從榮大奇教授藥物配伍來講，在扶正補陽的治療基礎上，結合臨床癥狀進行藥物加減，與現代藥理學研究分析成果相結合，使臨床用藥更加合理。通過應用復雜熵聚類法的組方規律分析，如圖1示，藥物關聯規則網絡展示有“獨活寄生湯”之意，涵蓋其臨床治療RA的處方核心，一定意義上揭示了榮大奇教授治療RA組方用藥的規律性。RA的病機錯綜復雜，病機多樣化。尤病程日久，傷及臟腑，脾胃虛弱，致氣血失養，營衛虛澀，肝腎兩虛，五臟不充，病情膠著，經久難愈，療效不佳。有研究表明，獨活寄生湯有效緩解 II 型膠原誘導的 RA 的病理表現，通過氧化酶活性達到抑制炎癥細胞因子及 MMPs的表達[13]。如圖2示，新藥物處方展示，海風藤、青風藤、絡石藤、穿山龍，桔梗，天麻，藁本，地龍，鹿銜草，姜黃等藤類藥物善通經入絡，搜剔疏通，配伍藁本、桑枝、桔梗、地龍既可引經走竄，又可緩筋肉之攣急，鹿銜草、姜黃、穿山龍活血祛風、溫經通絡。從藥物功效上看，具備補肝益腎，祛風通絡，舒筋活血綜等。上所述，新處方規律與榮大奇教授在治療RA強調從補氣扶陽，養肝健脾溫腎為主，結合病證輔以祛邪，化裁方藥進行分型施治有相同之義。

本研究運用數據挖掘的研究方法將榮大奇教授的臨床醫案，以客觀數據化的方式，初步闡述其臨床診治思路與用藥規律。僅用數據挖掘技術探討榮大奇教授的診治思路具有局限性，需通過全面的分析與總結，進行更加完善的補充，使其更好的指導臨床診療。