止嗽散及加味治療感染后咳嗽的系統性評價

李展宗，劉德劍，鄧偉謀

中國科學院大學深圳醫院（光明） 廣東深圳 518107

咳嗽是內科病中最為常見的病證之一，尤其在致病菌感染后出現，雖不導致嚴重的臟器損害，但咳嗽反復發作、遷延不愈，對生活質量造成極大影響[1]。對于本疾病的治療，臨床多采用抗感染、化痰及止咳藥物等，且藥物類型較多，可在短時間內控制咳嗽癥狀，但復發率及藥物的安全性仍值得商榷[2]?？人詺v來是中醫藥治療的優勢學科，近年來有不少學者嘗試運用中醫理論對該病進行研究，積累了豐富的治療經驗，且已有較成熟的臨床試驗報道[3]。中醫學認為感染后咳嗽屬于“久咳”“頑咳”范疇，病位在肺，與脾、腎、肝臟腑功能失調相關，一旦感受外邪，正邪相爭，肺失宣降則發病。“辨證論治”是中醫治療的基本思想，止嗽散記載于《醫學心悟》中，具有宣肺疏風、止咳化痰之功效，根據感染后咳嗽的病機辨證論治，不論哪種證型，祛邪貫穿于治療始終[4]。目前，關于止嗽散及加味治療感染后咳嗽的文獻報道較多，但療效評價不一，難以得到確切的結論。本次采用Meta分析方法，來探討止嗽散及加味治療感染后咳嗽的系統評價，為臨床提供指導意義。

檢索策略和方法

1 檢索策略

確定本次研究的具體內容、步驟及詳細計劃，以“止嗽散”“感染后咳嗽”或“止嗽散”“感染后咳嗽”為中文關鍵詞或主題詞，在中國知網期刊全文數據庫、萬方、重慶維普進行檢索，以“Zhisou San”“postinfection cough”或“Zhisou San”“Coughing after external sensation”為英文關鍵詞或主題詞，在Pubmed、EMBase數據庫進行檢索，下載并打印相關文獻，如果文獻不能下載或在線閱讀，則查閱圖書館或檔案庫進行備份，檢索起止日期為數據庫開始—2018年7月。

2 文獻標準

2.1 納入標準 ①參照《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[5]的相關標準，納入文獻中研究對象均為感染后咳嗽者；②基礎人數＞20例，年齡≥18歲，性別和病程無限制；③遵循自愿原則，患者或家屬知情同意，簽訂用藥同意書；④文獻發表類型為隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）；⑤患者基礎資料、治療方法、療程及評價標準均明確。

2.2 排除標準 ①存在肝、腎功能異常，或其他急性、重癥疾病者；②存在COPD、慢性支氣管炎及肺結核，或其它原因導致咳嗽者；③特殊人群（妊娠和哺乳期），既往精神病史者；④存在食物及藥物過敏史，既往對中藥或其制品過敏者；⑤會議、綜述、重復性、經驗總結、基礎研究性、動物實驗性研究，或并未設置病例-對照的研究；⑥難以獲取全文，或評價標準不明確的研究。

3 資料提取方法

組成由1名主檢索成員和2名檢索人員的資料提取小組，2名檢索人員單獨根據中文和英文檢索詞在相關數據庫進行檢索，選擇符合納入和排除標準的文獻，對納入文獻題目、摘要、關鍵詞、全文及參考文獻通篇閱讀，根據檢索標準，設計Excel表格提取以下數據，內容包括兩組患者基礎資料、納入文獻基本信息及評價標準等。如果2名檢索人員對數據有爭議之處，則由1名主檢索成員評定，進行最終匯總。

4 評價指標

確定本次研究的評價指標，包括臨床有效率、臨床痊愈率和不良反應狀況，有效指治療后除了無效以外的人數；痊愈指治療后咳嗽癥狀完全消失的人數。

5 方法學質量評價

采用修改后的Jadad量表對納入文獻的方法學質量進行評定，包括以下幾個方面：隨機序列（0分、1分、2分）、隨機化隱藏（0分、0分、1分、2分）、盲法（0分、1分、2分）、撤出與退出（0分、1分）等4個方面，總分1～3分時為低質量，4～7分時為高質量。

6 統計學方法

應用統計學軟件Review Manager5.0分析，當P＞0.05和I2≤50%時，說明存在同質性，選擇固定效應模型；反之，說明存在異質性，選擇隨機效應模型。納入研究中的計數資料以OR及95%的可信區間評價，P＜0.05表示差異具有統計學意義。當文獻≥10篇時，則繪制“倒漏斗圖”來檢測是否潛在發表偏倚。

結 果

1 文獻檢索結果

本次研究以“止嗽散”“感染后咳嗽”或“止嗽散” “感染后咳嗽”為中文關鍵詞或主題詞，在中國知網期刊全文數據庫、萬方、重慶維普進行檢索，以“Zhisou San”“post-infection cough”或“Zhisou San”“Coughing after external sensation”為英文關鍵詞或主題詞，在Pubmed、EMBase數據庫進行檢索，經納入標準、排除標準及初步篩選后，共計納入82篇關于止嗽散及加味治療感染后咳嗽的隨機對照研究，包括CNKI數據庫112篇、萬方數據庫84篇、重慶維普數據庫65篇、Pubmed數據庫0篇，EMBase數據庫0篇，將會議、綜述、重復性、經驗總結、基礎研究性、動物實驗性文獻排除，最后得到12篇關于止嗽散及加味治療感染后咳嗽的隨機對照研究，兩組間性別、年齡、平均病程比較，均衡性好，兩組患者基本資料見表1。納入文獻中研究對象類型均為感染后咳嗽者，所有文獻均提及隨機，均未提及盲法，文章質量偏低（2篇3分，5篇2分，5篇1分），納入文獻的一般情況見表2。

表1 2組患者基本資料

表2 納入文獻基本信息

2 2組患者有效率比較

本次共12篇文章納入研究過程，Chi2=4.78，df=11（P=0.94＞0.05）；I2=0%＜50%，說明文獻具有同質性，故用固定效應模型。Meta分析OR=4.12，95%CI（2.80，6.09），Z=7.14（P＜0.00001），說明與對照組比較，菱形圖位于右側，觀察組患者臨床有效率較高，見表3和圖1。倒漏斗圖提示文獻均勻位于虛線兩側，部分呈偏倚狀態，見圖2。

圖1 2組患者有效率比較森林圖

圖2 2組患者有效率比較“倒漏斗圖”

表3 2組患者有效率比較

3 2組患者痊愈率比較

本次共12篇文章納入研究過程，Chi2=3.98，df=11（P=0.97＞0.05）；I2=0%＜50%，說明文獻具有同質性，故用固定效應模型。Meta分析OR=2.06，95%CI（1.55，2.73），Z=4.99（P＜0.00001），說明與對照組比較，菱形圖位于右側，觀察組患者臨床痊愈率較高，見表4和圖3。倒漏斗圖提示文獻均勻位于虛線兩側，小部分呈偏倚狀態，見圖4。

圖3 2組患者痊愈率比較森林圖

圖4 2組患者痊愈率比較“倒漏斗圖”

表4 2組患者痊愈率比較

4 2組患者不良反應比較

本次共7篇文章納入研究過程，Chi2=5.55，df=6（P=0.35＞0.05）；I2=10%＜50%，說明文獻具有同質性，故用固定效應模型。Meta分析OR=0.06，95%CI（0.02，0.14），Z=6.41（P＜0.00001），說明與對照組比較，菱形圖位于左側，觀察組患者不良反應較低，見表5和圖5。

圖5 2組患者不良反應比較森林圖

表5 2組患者不良反應比較

討 論

Meta分析是一種新的科學研究方法，其優點是通過增大樣本來增加結論的可信度，對促進醫學系統評價做出了重要貢獻[18]。隨著環境污染、流感的加重和致病菌類型的增多，罹患呼吸系統疾病的人數增多，一旦病毒、細菌及混合感染等致病菌侵入人體，引起氣道的變態反應性炎癥，其中咳嗽是呼吸系統病證的一個常見癥狀[19]，以頻繁且劇烈的咳嗽為主要表現，如果治療不及時，可嚴重困擾患者的日常生活。流行病學報道[20]，有感染病史的咳嗽約占慢性咳嗽的11%～25%，在冬、春流行季節，發病率可顯著升高，需要引起重視?，F代醫學尚缺乏確切有效的藥物，多采用常規抗炎、止咳治療，但難以徹底奏效，部分患者出現咳嗽復發現象，且長期應用易導致抗生素濫用現象，產生大規模的耐藥菌株，降低機體的免疫能力[21]。中醫辨證論治該病積累了大量的臨床經驗，尤其是選用古方辨證治療，根據感染后咳嗽的發病特點及證治規律來論治[22]。目前，臨床古方今用研究較多，以止嗽散對感染后咳嗽較為多見[23]，具有重要的應用及研究價值。

與古代社會環境有差異，現代社會人們生活方式多不規律，嗜食肥甘、辛辣炙博之品，內生火熱之邪，貪涼則傷及陽氣，且社會壓力加劇最易傷及正氣；一旦顧護不周，外感風寒之邪則為病，若邪氣留戀不去，正氣日益虧損，可進一步發展為感染后咳嗽。

根據“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”這一理論進行臟腑辨證治療，本病初始為外邪犯肺，遷延不愈則傷及心、肝、脾、腎，諸臟腑功能失調，導致咳嗽頻發[24]。感染后咳嗽的病位在肺，病機主要為外感六淫，內邪干肺，故主張治療上以疏風清熱、宣肺止咳為主?！皢㈤T逐賊”，治咳之標也，感染后咳嗽以感受外邪后久咳不愈，根據中醫病機辨證，止嗽散由桔梗、荊芥、紫菀、百部、白前、陳皮、甘草組成，有“啟門逐賊之勢”，廣泛應用于感染后咳嗽中[25]。根據藥理學的研究發現[26]，止嗽散中各味中藥具有抗菌、鎮咳、祛痰及消炎的作用，正好與感染后咳嗽的作用機制相對應，具有顯著的抗氣道高反應性、緩解其道痙攣的作用。本次有效率 Meta分析 OR=4.12，95%CI（2.80，6.09），Z=7.14（P＜0.00001），菱形圖位于右側；痊愈率 Meta 分 析 OR=2.06，95%CI（1.55，2.73），Z=4.99（P＜0.00001），菱形圖位于右側，均說明了止嗽散及加味治療感染后咳嗽的有效率和痊愈率顯著升高。

本次共得到12篇止嗽散及加味治療感染后咳嗽的RCT文獻，所有文獻均提及隨機，未提及盲法，文章質量偏低（2篇3分，5篇2分，5篇1分），說明本次研究存在一定缺點：1.文獻質量較低，為低質量；2.隨機實驗對研究設計、隨機化方法及分配方案的描述不多，對隨機的具體方法是否恰當尚未提供詳細信息；3.未提及盲法，對于干預措施、設盲對象均為說明，易產生某些陽性結果；4.失訪例數未詳細說明失訪或退出原因。不良反應Meta分析OR=0.06，95%CI（0.02，0.14），Z=6.41（P＜0.00001），與對照組比較，菱形圖位于左側，觀察組患者不良反應較低。說明了止嗽散及加味治療感染后咳嗽不良反應較低，患者可以耐受，但納入文獻的質量偏低，未對不良反應的類型及處理進行描述，以后的研究中盡量收集一些未發表的和陰性結果文獻，將發表性偏倚控制到最低。