桃紅四物湯聯合丁苯酞注射液對急性腦梗死療效及氧化應激水平的影響

洪珂，李良勇，吳云虎，李亞軍

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）指急性缺血性腦卒中，即各種腦血管病變所致腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而迅速出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征。缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占卒中的70%～80%，具有高發病率、高病死率、高致殘率的特點[1]。其中氧化應激反應是導致神經功能缺損的重要機制之一，其產生的大量氧自由基導致大腦神經元損傷，并能通過傳導通路引起細胞凋亡，嚴重損傷腦功能[2]。而早期的干預治療能夠有效減少患者的致死率及致殘率，極大程度改善患者預后。針對ACI的急性期治療措施主要包括靜脈溶栓和血管內介入治療，雖然預后可觀，但因其具有嚴格的操作時間窗及較高的并發癥發生風險，藥物保守治療仍是多數患者的第一選擇[3]。研究表明，中藥在急性腦梗死多個病理環節均可發揮作用，既往研究表明，早期中西醫結合診療對于治療急性腦梗死具有較好的效果[4]。本研究采用桃紅四物湯聯合丁苯酞注射液對超時間窗的急性腦梗死病人進行干預治療，觀察其對病人的療效、氧化應激指標、中醫證候評分影響并進行安全性分析。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 急性腦梗死的診斷經CT或磁共振成像（MRI）確診且符合《臨床診療指南—神經病學分冊》[5]中的相關標準判定。

1.1.2 中醫診斷標準 中風病診斷符合《中風病診斷與療效評定標準（試行）》[6]的相關標準，且辨證符合氣虛血瘀證。

主癥：半身不遂、舌歪語蹇、偏身麻木；次癥：手足腫脹、面色淡白、心悸自汗；舌脈：舌質暗淡，苔薄白膩，脈細澀）。

1.2 納入標準 ①符合西醫急性腦梗死[4]診斷標準；②符合中醫中風病診斷標準且辨證為氣虛血瘀證[5]；③發病時間＞6h；④NIHSS評分≥5分且＜10分；⑤患者及其家屬對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 ①合并明顯顱內出血傾向；②患有顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；③合并心、肺、肝、腎、造血系統等嚴重功能障礙者；④對桃紅四物湯、丁苯酞等相關藥物藥物過敏者；⑤精神疾病或有精神異常史者。

2 一般資料

收集2020年1月-2021年5月在我院住院治療急性腦梗死患者且發病時間＞6h 120例，符合西醫急性腦梗死及中醫中風氣虛血瘀證標準。120例患者采用隨機數字法分為3組。桃紅四物湯聯合丁苯酞組 40例（男 17例，女 23例），年齡（60.38±10.62）歲，發病時間（20.87±0.89）h；丁苯酞組40例（男16例，女24例），年齡（61.92±9.62）歲，發病時間（21.36±0.98）h；對照組40例（男14例，女 26例），年齡（59.85±10.77）歲，發病時間（21.08±0.87）h。3組性別、年齡、發病時間等基礎資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有病人均自愿加入本研究并簽署知情同意書且具有良好醫從性。

表1 3組患者基線治療的比較與分析（±s）

表1 3組患者基線治療的比較與分析（±s）

注： P＜0.05，具有統計學意義； P＜0.01，具有顯著統計學意義

指標 桃紅四物湯+丁苯酞組（n=40） 丁苯酞組（n=40） 對照組（n=40） P性別（男/女） 17/23 16/24 14/26 0.7828年齡 /歲 60.38±10.62 61.92±9.62 59.85±10.77 0.6504發病時間/h 20.87±0.89 21.36±0.98 21.08±0.87 0.0596低密度脂蛋白/mmol·L-1 2.32±0.72 2.22±0.82 2.27±0.79 0.8478高密度脂蛋白/mmol·L-1 1.04±0.13 1.06±0.12 1.05±0.11 0.7589甘油三酯/mmol·L-1 3.15±0.89 3.25±0.96 3.09±0.86 0.7271血糖 /mmol·L-1 6.48±1.14 7.06±1.19 6.59±1.04 0.0537同型半胱氨酸/U·L-1 15.17±2.89 14.77±2.97 15.43±3.18 0.6162 Barthel評分 33.12±6.42 32.59±6.62 32.38±6.25 0.8690 NIHSS 評分 7.11±0.87 7.15±0.95 7.06±0.81 0.9001 MDA/mmol·L-1 7.21±0.59 7.19±0.68 7.23±0.66 0.9622 SOD/U·L-1 81.78±4.15 81.99±4.03 81.96±3.99 0.9691氣虛評分 8.07±0.81 8.14±0.87 7.96±0.84 0.6285血瘀評分 9.06±1.24 8.96±1.38 9.16±1.44 0.8048

3 治療方法

3.1 對照組 采用常規西醫治療，予以抗血小板聚集、調脂穩斑、改善循環等對癥治療：阿司匹林100mg口服，1次/d（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078），硫酸氫氯吡格雷片 75mg口服，1次 /d（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20193160），瑞舒伐他汀鈣片10mg口服每晚一次（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字 H20080670），依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280）30mg加至250 ml生理鹽水中靜滴，2次/d。

3.2 丁苯酞組 丁苯酞組治療方案在對照組治療基礎上予以丁苯酞氯化鈉注射液 100ml靜滴，2次/d（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字20100041）。

3.3 桃紅四物湯聯合丁苯酞組 桃紅四物湯聯合丁苯酞組在丁苯酞治療基礎上再加用桃紅四物湯: 桃仁、地龍、紅花、赤芍、當歸、川芎各15g。若肢體拘攣，加穿山甲3g、水蛭3g、桑枝10g；若肢體麻木，加木瓜10g、伸筋草 10g、防己 10g，若上肢偏廢，加桂枝 10g、桑枝10g；下肢癱軟無力，加續斷10g、桑寄生10g、杜仲10g、牛膝10g。劑型：顆粒劑，用法：早晚各一劑，溫開水沖服，生產企業：四川新綠色藥業科技發展有限公司。

4 觀察指標

治療21天后，對3組進行療效分析，包括①有效率：采用全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）》[7]中的臨床療效評定標準，有效率（%）=（基本痊愈+顯著進步+進步）/總例數×100%；②神經功能缺損程度：采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分標準；③Barthel指數指標；④氧化應激指標：血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平；⑤治療前后中醫證候積分（氣虛證積分、血瘀證積分）；⑥不良反應。

5 統計學方法

應用 SPSS 26.0 統計軟件，其中計量資料采用±s表示，多組計量資料采用方差分析，兩兩組間比較采用SNK-q檢驗，定類資料采用χ2檢驗，P＜0.05提示差異有統計學意義。

結 果

1 3組患者治療有效率比較

3組患者有效率比較，治療后桃紅四物湯聯合丁苯酞組、丁苯酞組和對照組有效率分別為95%、77.5%和55%，桃紅四物湯聯合丁苯酞組有效率明顯高于丁苯酞組和對照組。3組行方差分析后提示3組差異有統計學意義（P＜0.05），三種診療方法治療急性腦梗死具有差異性，再進行兩兩組間統計學分析后提示組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。表明桃紅四物湯聯合丁苯酞組治療急性腦梗死有效率優于丁苯酞組及對照組，且丁苯酞組療效優于對照組。見表2。

2 3組患者治療前后NIHSS評分比較

治療后3組NIHSS評分明顯低于治療前（P＜0.05），桃紅四物湯聯合丁苯酞組NIHSS評分明顯低于丁苯酞組和對照組，且具有統計學意義（P＜0.05），同時丁苯酞組治療后NIHSS評分明顯低于對照組，且具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后NIHSS評分

3 3組患者治療前后Barthel評分比較

經21天治療后3組Barthel指數較治療前明顯高于治療后（P＜0.05），桃紅四物湯聯合丁苯酞組及丁苯酞組治療后Barthel明顯高于對照組（P＜0.05），而桃紅四物湯聯合丁苯酞組指數明顯高于丁苯酞組（P＜0.05）。見表4。

表4 3組治療前后Barthel指數對比

4 3組患者治療前后MDA、SOD水平對比

3組治療后的MDA水平較治療前明顯降低，且具有統計學意義（P＜0.05），苯酞組MDA水平下降程度明顯高于對照組（P＜0.05），桃紅四物湯聯合丁苯酞組MDA水平明顯低于丁苯酞組。3組治療后SOD水平較治療前顯著升高（P＜0.05），其中桃紅四物湯聯合丁苯酞組及丁苯酞組治療后SOD水平明顯高于治療前（P＜0.05），桃紅四物湯聯合丁苯酞組治療后SOD水平高于丁苯酞組。見表5。

表5 3組血清MDA、SOD水平對比

5 3組治療前后中醫證候積分對比

3組治療21天后氣虛積分及血瘀積分均低于治療前，且具有統計學意義（P＜0.05），其中桃紅四物湯聯合丁苯酞組、丁苯酞組治療后中醫證候積分明顯低于對照組（P＜0.05），桃紅四物湯聯合丁苯酞組治療后證候積分顯著低于丁苯酞組（P＜0.05）。見表6。

表6 3組治療前后中醫證候積分對比

6 3組不良反應對比

3組治療后不良反應進行對比，其中桃紅四物湯聯合丁苯酞組出血例數1人，胃腸道反應2人；丁苯酞組胃腸道反應1人，皮疹2人，肝腎功能損傷1人；雙抗組出血1人，胃腸道反應1人，皮疹1人，進行統計學分析后提示無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 3組治療后不良反應對比

討 論

急性缺血性卒中發作后，腦組織因出現嚴重血液循環障礙，造成不可逆的缺氧和局部缺血[8]，引起中樞神經功能障礙，最終出現軀體癥狀，嚴重降低患者的生活質量。早期干預恢復腦血供和促進神經功能恢復是治療ACI的關鍵。目前最有效的模式是通過介入手術及早進行血管疏通，但限于嚴格的窗口期以及不平衡的醫療資源，多數患者往往無法在合適的時間獲得對應的救助。因此，內科藥物治療成為了這部分患者的重要治療措施。在腦卒中發生初期的急性梗死過程及缺血區再灌注的過程中，氧化應激反應貫穿始終。氧化應激指在氧化及抗氧化失衡狀態下損傷過程與機體自我調節機制共同作用的結果，氧化應激反應產生大量氧自由基從而導致大腦神經元損傷，并通過傳導通路引起細胞凋亡，嚴重損傷腦功能[9]。丙二醇（MDA）為機體應激的代謝最終產物，MDA水平可直接反映出機體氧化應激程度，而血清超氧化物歧化酶（SOD）為抗氧化酶，可間接反映出機體清除自由基能力，二者均可反映機體氧化應激程度。丁苯酞，化學名l-3-正丁基苯酞，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中推薦的有效治療藥物。有研究證明，丁苯酞對腦動脈具有血管舒張作用，能有效改善腦缺血患者腦血流量及微循環狀況，可促進血管擴張，保護線粒體功能，提高機體抗氧化應激能力，促進神經功能修復。在腦梗死急性和亞急性階段減輕并促進灌注并改善預后中風，可能與丁苯酞引起的血管舒張對于血栓形成抑制作用，有助于減輕腦缺血再灌注損傷，促進缺血區血管新生，增加缺血區腦血流[10]。

中醫將ACI歸納為“中風病”范疇，多因邪積正衰，臟腑功能失調，氣血運行不暢，經脈失養，脈絡瘀阻而發為中風，氣虛血瘀，本虛標實，《黃帝內經》中提出“結者散之”“逸者行之”，即活血化瘀的治療原則[11]。且越來越多的現代研究表明，活血化瘀類中藥在抑制細胞凋亡、抑制免疫炎癥反應、抗氧化應激、擴張腦微血管和促進祌經血管再生過程中均能多途徑，多靶點發揮作用[12]。清代名家吳謙所創桃紅四物湯為活血化瘀法的代表方，由當歸、川芎、白芍、熟地黃、桃仁、紅花（即四物湯加桃仁，紅花）組成，以養血、活血、化瘀、行氣為主則。方中桃仁，紅花為君，主活血、化瘀、養血；當歸、熟地黃、白芍為臣，輔以補益氣血，滋陰和營；川芎為使，助以調暢氣血，諸藥合用，使養血而不滯血，活血而不破血，補中有行，破中有收[13]。現代藥理學表明，桃紅四物湯含有芳香酸、黃酮、生物堿、多糖等多種有機成分。當歸、川芎中主要成分阿魏酸是方中芳香酸主要成分之一，阿魏酸在抗血小板聚集、抗栓、抗氧化、抗炎等多方面均可發揮其藥理作用，其中在抗氧化方面，阿魏酸主要通過抑制自由基酶產生，促進自由基的清除[14]。方中諸藥大多均含有不同程度的黃酮類化合物，而羥基紅花黃色素為其主要活性成分，其中羥基紅花黃色素 A 及脫水紅花黃色素B有抗二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導的血小板聚集的能力，且有研究表明紅花黃色素均能顯著增加SOD活性，降低MDA含量，進而抗氧化應激[15]。當歸及川芎含有桃紅四物湯中約84%的揮發油類活性成分，其中當歸揮發油中的藁本內酯可通過增加原癌基因B 淋巴細胞瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達，從而降低 Bcl-2 相關 X 蛋 白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸蛋白酶 3（caspase-3）的表達以保護缺血損傷對大腦的傷害[16]。白芍中包含大量芍藥苷，芍藥苷通過抗炎抗氧化以達到神經保護作用，桃仁中的苦杏仁苷可抑制血小板聚集，具有抗血栓作用[17]。

本研究結果表明，急性缺血性腦卒中發生后3組治療21天后，NIHSS評分、MDA、中醫證候積分較治療前明顯降低，SOD、Barthel指數水平較治療前升高明顯，且桃紅四物湯聯合丁苯酞組明顯優于丁苯酞聯合雙抗組，同時丁苯酞聯合雙抗組明顯優于雙抗組，3組不良反應無統計學意義。提示桃紅四物湯對于治療急性腦梗死療效明顯，可改善神經功能缺損癥狀、改善氧化應激指標、改善氣虛血瘀狀態、加快腦功能恢復。但本研究仍有許多不足之處，如未進行長期隨訪，樣本量較少等，筆者將總結本次經驗對此試驗進行后續深度研究。