安宮牛黃丸對熱射病患者的腦保護作用*

田野，石玉娜

河北省滄州中西醫結合醫院急診科 河北滄州 061000

熱射病以體溫升高伴意識障礙為特征，病程中多合并多器官功能受損，其根本原因是機體產散熱失衡，嚴重可危及生命[1]。發病早期即出現嚴重神經系統損害是熱射病的特征之一，表現出不同程度的意識障礙或癲癇發作等[2]，并且熱射病神經系統損害可作為后遺癥嚴重影響患者生活質量[3]。在治療熱射病過程中如何更好的保護腦功能對患者的預后尤為重要。中醫自古就有對中暑的描述，而熱射病可歸屬于其中的“暑厥病”，“風寒暑濕燥火”中，夏季暑邪為患，耗傷氣陰，輕者表現為乏力、口干、發熱等，若出現高熱、昏迷等重癥表現者，則為暑熱內閉心包，“暑厥”是也。安宮牛黃丸有“清熱解毒、鎮驚開竅”的功效，目前在腦血管疾病中使用廣泛，但其對熱射病患者腦保護作用的研究報道尚少。本研究通過比較血清中腦損傷指標、炎癥因子及體溫、意識的變化來評價安宮牛黃丸對熱射病患者的腦保護作用，初步探索其可能作用機制。

資料與方法

1 一般資料

前瞻性納入2016年6月—2020年4月期間我院收治的60例熱射病患者。納入標準：①符合《中國熱射病診斷與治療專家共識》中的熱射病診斷標準[1]；②均對本研究知情，且簽署知情同意書，并經院里倫理審查（2019088）。排除標準：①合并嚴重多臟器功能損害，不宜繼續本研究試驗；②既往精神異常病史史、意識障礙病史、腦血管意外病史；③因甲亢、腦卒中等疾病或服用苯丙胺類藥物等其他原因導致的體溫升高而發生中暑患者；④近期接受安宮牛黃丸治療；⑤對本研究用藥過敏者；⑥入院7天內死亡者；⑦惡性腫瘤患者、妊娠及哺乳期女性；⑨臨床資料不全患者；⑩未按本研究試驗方案進行者。按隨機數字表法分為治療組和對照組，2組一般資料比較（包括性別組成、年齡組成及APACHE II評分）差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較

2 研究方法

2組入院后均給予常規基礎治療，包括物理降溫、維持水電解質及酸堿平衡、預防感染、保肝腎護胃、呼吸及循環支持、營養支持等治療。治療組在對照組基礎上，加用安宮牛黃丸（國藥準字Z33020160，北京同仁堂股份有限公司，規格：3g/丸），用40～60℃的溫清水化安宮牛黃丸后，經鼻飼用藥治療，1丸/次，1次/d。2組療程均為7天。

3 觀察指標

3.1 意識及體溫恢復時間 入院每15min進行一次GCS評分并測量肛溫1次，記錄2組意識及肛溫恢復時間，以格拉斯哥（GCS）評分≥15分判定為意識恢復正常，以肛溫36.5～37.5 ℃判定為肛溫正常。

3.2 血清S-100β蛋白及NSE水平測定 分別于治療前及治療開始后第7天采集患者全血樣本5 mL，于37℃靜置20min使血液凝固，2000轉/min離心20min分離血清，取上清液2～3 mL于-80℃保存備用，采用ELISA法測定血清中S-100β蛋白及神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平，操作步驟嚴格按照試劑盒（武漢巴菲爾生物科技有限公司）說明書進行。

3.3 炎癥因子指標的測定 分別于治療前及治療開始后第7天采集患者全血樣本5mL，采用ELISA法測定血漿中白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，操作步驟嚴格按照試劑盒（武漢沃德生物科技有限公司）說明書進行。

4 統計學方法

采用SPSS22.0軟件包進行數據處理，計量資料采用（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 意識及體溫恢復時間

治療組意識及體溫狀恢復時間均短于對照組，比較有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組體溫及意識恢復時間比較（±s）

表2 2組體溫及意識恢復時間比較（±s）

組別 例數 肛溫恢復正常時間/d 意識恢復時間/h治療組 30 3.12±0.43 8.35±1.13對照組 30 5.62±0.59 29.19±2.42 t 7.936 6.779 P＜0.05 ＜0.05

2 血清S-100β蛋白及NSE水平變化情況

相較于治療前，2組治療第7d血清S-100β蛋白及NSE水平均有下降（P＜0.05），其中治療組治療后的血清S-100β蛋白及NSE水平均低于對照組，組間比較有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血清S-100β蛋白及NSE水平比較（±s）

表3 2組治療前后血清S-100β蛋白及NSE水平比較（±s）

組別 例數 S-100β蛋白/ug·L-1 NSE/ug·L-1治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 30 1.79±0.27 1.25±0.22 37.66 ＜0.05 9.28±2.03 6.46±0.93 13.86 ＜0.05對照組 30 1.67±0.30 1.45±0.24 17.01 ＜0.05 9.17±1.53 7.80±1.88 11.93 ＜0.05 t 1.68 3.51 0.23 3.50 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 血清炎癥因子水平變化情況

相較于治療前，2組治療第7d各炎癥因子含量均得以不同程度降低（P＜0.05），其中治療組治療后的各炎癥因子含量低于對照組，組間比較有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組別 例數 TNF-a/pg·mL-1IL-1/pg·mL-1 IL-6/pg·mL-1治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 30 288.63±40.98108.63±11.5821.528 ＜0.05215.36±38.9695.39±20.1218.669 ＜0.05 221.69±30.8785.69±12.1419.367＜0.05對照組 30 275.16±42.37179.96±12.3513.667 ＜0.05220.97±30.27147.36±18.3710.735 ＜0.05 217.36±31.54129.36±17.6212.572＜0.05 t 0.612 8.736 0.561 8.793 0.725 9.361 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

4 不良反應

在治療過程中及治療后未見治療組有患者因服用安宮牛黃丸而出現明顯不良反應。

討 論

熱射病可損害多種臟器，其中最易受累、損害最重且恢復緩慢的就是大腦，有高達20%～30%的熱射病患者留有神經系統后遺癥[4]。熱射病發生發展過程中如何損害神經系統的詳細機制仍不完全明確，可能原因包括以下方面[5-9]：高熱直接損傷、繼發性缺氧、缺血性壞死、繼發性出血、炎癥反應。

NSE作為一種烯醇化酶生理狀態下是存在于神經細胞中的，當腦組織受損時釋放入血，血清NSE水平明顯升高。而S-100β蛋白作為正常存在于血清中的鈣結合蛋白，生理濃度下在營養神經方面發揮積極作用，但是當其濃度增高時則發揮相反作用，導致神經元凋亡，有神經毒性。研究表明，NSE及S-100β蛋白對多種原因引起的腦損傷有預測價值。

安宮牛黃丸作為“涼開三寶”之一，發揮著“清熱解毒、鎮驚開竅”的作用，對臨床各種原因導致的神昏伴高熱的患者治療有奇效，目前在腦血管疾病中使用廣泛。其實熱射病患者正是以發熱伴意識障礙為首發癥狀，貼合安宮牛黃丸的功效。君藥牛黃苦涼，能清心解毒，豁痰開竅；麝香辛溫，暢行十二經脈，擅長開竅醒神，協牛黃共為君藥，體現清心開竅的立意；臣以二黃、梔子清熱瀉火，水牛角清心涼血，助牛黃以清解心包之火；冰片、郁金通竅開閉，以助麝香醒神；佐以朱砂、珍珠鎮心安神；雄黃助牛黃以豁痰解毒。應用蜂蜜為丸，以和胃調中，為使。用金箔為衣，亦是取其重鎮安神之效?，F代藥理研究證實，本品具有解熱、鎮靜、抗炎、促醒、抗驚厥等作用，能夠興奮大腦皮質，改善血腦屏障通透性，預防血栓形成，促進微血管再生并重建微循環，降低機體氧耗，調節神經遞質及神經肽，減少繼發臟器損傷及全身炎癥反應[10-11]。有研究顯示君藥牛黃可顯著降低患者TNF-α和IL-6的釋放，可有效干預炎癥因子的瀑布效應，用于治療全身炎癥反應綜合征，同時牛黃還能保護腦細胞超微結構，興奮大腦皮質，提高腦組織對炎癥因子及缺血缺氧的耐受性，以改善腦水腫，保護腦組織[12-13]；麝香的有效成分為麝香酮，可顯著抑制炎癥反應，研究顯示其能夠顯著下調大鼠體內TNF-α和IL-1的表達水平，同時能夠調高血腦屏障通透性，抗腦水腫，抗腦缺血缺氧損傷[14]。牛黃和麝香作為安宮牛黃丸的兩味君藥，極其稀有珍貴，用量雖小而不可或缺，在保護腦組織，抑制炎癥反應發揮著重要作用。

本研究顯示安宮牛黃丸能更快的改善熱射病患者的臨床癥狀，加快意識恢復的速度。熱射病患者治療前血清S-100β蛋白及NSE水平已升高，經治療后2組患者的S-100β蛋白、NSE水平均有所下降，治療組優于對照組，說明安宮牛黃丸能減輕熱射病患者神經損傷，起腦保護作用。本研究中2組患者經治療后的IL-1、IL-6及TNF-α水平均降低，且治療組低于照組，表明安宮牛黃丸能更好的減輕熱射病患者的炎癥反應。由此推測安宮牛黃丸可能通過其抗炎作用發揮腦保護功效，對阻斷熱射病患者的病情的進展，改善預后有積極作用，并且運用安全。今后仍需大樣本多中心臨床隨機對照試驗進一步驗證本文結論。