微生態制劑聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的療效

杜 建 芳

(洛陽市中醫藥學校附屬醫院內科 洛陽 471400)

乙肝肝硬化是指由傳染性疾病慢性乙型肝炎長期作用引起的彌漫性肝損害，隨病情進展，肝臟解剖結構及生理功能發生改變，最終肝臟變形、纖維化，引發一系列并發癥，影響患者的生命安全[1]。目前，臨床對乙型肝炎肝硬化多以護肝、抗病毒等治療為主[2]。其中，恩替卡韋是一種抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)鳥嘌呤核苷類藥物，是臨床用作長期抗病毒的常用藥物，對于HBV復制抑制效果良好[3]。近年來，有研究認為，肝腸微生態紊亂、菌群失調、屏障免疫功能受損是加劇肝硬化病情的重要因素[4]。鑒于此，本研究將微生態制劑-雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片與常規治療藥物恩替卡韋聯合使用，以進一步驗證微生態調節在乙肝肝硬化治療中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年12月我科收治的92例患者納入研究。納入標準：(1)診療結果符合《肝硬化診治指南》，且病因為慢性乙型肝炎[5-6]；(2)大便常規培養后診斷存在菌群失調；(3)年齡<65歲。排除標準：(1)其他原因導致的肝硬化；(2)肝癌、或合并嚴重的肝硬化并發癥；(3)研究涉及藥物不耐受或過敏；(4)存在溝通障礙；(5)依從性差；(6)2周內使用抗生素、免疫調節劑；(7)其他嚴重內外科疾病；(8)腫瘤、妊娠期或哺乳期女性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，所有患者及家屬均自愿參與研究并簽署知情協議。將符合上述標準的92例乙肝肝硬化患者根據數字隨機法分為觀察組和對照組各46例。其中，觀察組男26例，女20例；年齡36～53歲，平均年齡(45.76±4.36)歲；乙肝病史2～6年，平均乙肝病史(4.25±0.86)年。對照組男25例，女21例；年齡38～54歲，平均年齡(46.15±4.42)歲；乙肝病史2～7年，平均乙肝病史(4.31±0.89)年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

兩組患者均予補液、營養支持等常規支持治療及恩替卡韋分散片(正大天晴藥業，國藥準字H20100019)口服，0.5mg/次，1次/d，持續治療6個月。觀察組同時口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片(內蒙古雙奇藥業，國藥準字S19980004)，4片/次，3次/d，持續治療6個月。

1.3 觀察指標

治療前及治療后6個月比較兩組患者的乙肝病毒及腹部彩超檢查結果、肝功能指標、肝纖維化指標、腸道菌群變化。(1)治療前后采用彩色多普勒彩色超聲診斷儀檢測患者脾臟厚度、門靜脈內徑；(2)治療前后清晨空腹采血，熒光定量檢測法測定HBV-DNA，如結果為陰性則記為轉陰，計算兩組患者的HBV-DNA轉陰率(HBV-DNA轉陰率=轉陰例數/該組總例數×100%)；(3)采用全自動化分析儀檢測肝功能指標水平，包括天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)；(4)采用放射免疫法測量肝纖維化指標水平，包括透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PC-III)；(5)治療前后對患者進行大便標本檢測，觀察患者各腸道菌群數量，包括雙歧桿菌(BL)、乳酸桿菌(Lc)、腸桿菌(EMB)、腸球菌(Ec)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 肝病毒及腹部彩超檢查結果比較

治療前兩組患者的脾臟厚度、門靜脈直徑比較差異無意義(P>0.05)；治療后觀察組脾臟厚度、門靜脈直徑小于對照組，HBV-DNA轉陰率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 肝病毒及腹部彩超結果比較

2.2 肝功能指標比較

治療前兩組患者的各肝功能指標比較差異無意義(P>0.05)；治療后觀察組AST、ALT、TBIL水平均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 肝功能指標比較

2.3 肝纖維化指標比較

治療前兩組患者的HA、LN、PC-III水平比較差異無意義(P>0.05)；治療后觀察組患者的上述指標水平均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 肝纖維化指標比較

2.4 腸道菌群變化比較

治療前兩組患者的BL、Lc、EMB、Ec數量無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組的BL、Lc數量均高于對照組，EMB、Ec數量均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 腸道菌群變化比較

3 討論

乙肝肝硬化是嚴峻的全球性衛生問題之一，在組織學上可表現為HBV持續感染后引起肝細胞壞死、肝細胞結節性形成、結締組織增生、纖維化，最終導致門脈高壓、腹腔積液等癥狀出現[7]。因此，抑制HBV復制、有效清除病毒是阻止乙肝肝硬化病情發展的關鍵，但由于醫療技術及藥物的限制，乙肝肝硬化的總體治療效果并不理想[8]。隨著微生態學的研究深入及腸-肝軸概念的建立，肝組織纖維化進程與腸道微生態、腸道菌群的關系引起廣泛關注[9]。據研究，人體腸道系統中存在千余種菌群，這些微生物在機體中發揮著吸收、代謝、免疫等多種多種生理功能，菌群平衡對于人體健康維持具有重要作用[10]。當機體肝功能受到損害時，膽汁分泌水平受此影響發生改變，使腸段血供較前減少，引起腸道黏膜發生炎性反應、淤血、水腫，內毒素清除能力下降，腸道菌群與微生態逐漸失衡，人體物理免疫屏障被破壞[11]。

恩替卡韋進入人體后可轉化為三磷酸苷類物質，抑制HBV-DNA起始、反轉錄、合成三個階段的相關酶活性，影響HBV核酸形成，阻礙HBV復制過程，從而減緩乙肝肝硬化進程[12]。雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片常用于腸道菌群調節，富含雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌成分，能通過補充腸道正常菌種，抑制EMB、Ec等致病菌過度繁殖，以重建腸道微生態系統，糾正菌群失衡[13]。結果顯示，治療后，觀察組患者的脾臟厚度、門靜脈直徑，肝功能指標AST、ALT、TBIL水平，肝纖維化指標HA、LN、PC-III水平，致病菌EMB、Ec數量均小于對照組，HBV-DNA轉陰率與益生菌BL、Lc數量均高于對照組。說明經過治療后，觀察組患者的肝功能、肝纖維化緩解情況優于對照組，且療效更佳，二者聯合使用治療乙肝肝硬化效果顯著。其原因可能是在于聯合微生態制劑使用可以通過糾正患者體內的微生物菌種，調節腸道微生態，抑制炎癥反應，保護腸道物理屏障、修復腸道生物屏障，使患者的腸道處于健康、平衡狀態，促進肝硬化患者有效清除積聚內毒素，減少毒素透過腸道屏障進入肝腸循環損害肝功能可能，提高患者免疫力，激發機體抗病毒能力[14]。因此，微生態制劑輔助恩替卡韋使用可以通過調節腸道菌群，增加患者免疫力，以清除內毒素，減少肝腸損害，激發患者免疫力，從而幫助患者有效清除病毒、抑制病毒復制，達到事半功倍效果[15]。

綜上所述，微生態制劑輔助恩替卡韋使用療效確切，能有效調節患者紊亂菌群，改善腸道內環境，保護肝功能，緩解肝臟纖維化進程，提高HBV-DNA轉陰率，微生態調節對乙肝肝硬化患者治療具有重要參考價值。