齊拉西酮聯合米氮平對精神分裂癥失匹配性負波電位的影響

肖劍文，黃麗，袁裕波

（江西省贛州市第三人民醫院精神科，贛州 341000）

認知功能障礙是精神分裂患者的一個主要癥狀， 與大腦皮層、 顳葉及邊緣系統功能的整合有關，可表現為智力損害、言語損害等，嚴重影響患者的生活、工作。 有研究表明，精神分裂癥患者的認知功能損害可能與前額葉多巴胺（Dopamine，DA） 功能下降有關，5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）能、乙酰膽堿能等神經元也都參與其中[1]。 齊拉西酮是選擇性單胺能阻斷劑， 對5-HT 受體、D2 受體具有極高的親和力，D2受體可通過前額葉皮質對學習、 記憶起到關鍵作用，從而改善患者的認知功能，但部分患者認知缺陷改善的效果不佳[2]。 為了尋求其他更好的治療方案， 部分學者開始研究抗抑郁藥對精神分裂癥患者認知功能的改善效果， 并取得了一定的療效[3]。但其中關于去甲腎上腺素能和特異性5-HT 能抗抑郁藥（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant，NaSSA）米氮平的相關研究較少，米氮平是抗抑郁藥， 對于5-HT1B、5-HT2 受體、5-HT3 受體等都有著拮抗作用。 目前，臨床評估認知功能的方法有迷津測驗、韋氏記憶測驗、數字劃消測驗等， 但這些方法容易受到評估者和受試者相關因素的影響，客觀性、準確性等存在不足。 事件相關電位（Event-related Potential，ERP）被稱作“認知電位”，通過視覺、聽覺等多感覺刺激腦部某一部位，使腦區電位產生變化，通過數據反饋出來，可作為判斷大腦高級功能的有效指標。 失匹配性負波（Mismatch Negative，MMN）是ERP 的重要成分，絕大多數研究表明，認知存在障礙的精神分裂癥患者MMN 電位波幅低且潛伏期長， 說明MMN可作為評估認知功能變化的指標[4]。 基于此，本研究選取MMN 作為精神分裂癥患者認知功能變化的觀察指標， 探討在齊拉西酮基礎上加用米氮平治療精神分裂癥對MMN 電位的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經贛州市第三人民醫院醫學倫理委員會批準。 選取2018 年10 月至2019 年10 月于我院就診的精神分裂癥患者100 例， 采用隨機數字表法分為兩組， 各50 例。 研究組男32例，女18 例；年齡18～51 歲，平均（32.37±5.89）歲；左利手0 例，右利手50 例。 對照組男31 例，女19例；年齡19～53 歲，平均（33.20±5.96）歲；左利手1例，右利手49 例。 患者病程、婚姻狀況及受教育年限組間比較無顯著差異（P＞0.05）；兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。 納入標準：（1）精神分裂癥符合美國精神障礙診斷與統計手冊第五版（DSM-Ⅴ）[4]中診斷標準；（2）首次發病年齡≥18 歲；（3）年齡18～60 周歲；（4）有足夠的聽力水平以完成研究必需的檢查；（5）陽性與陰性 癥 狀 量 表 （Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥60 分；（6）患者及家屬已簽署知情同意書；（7）入組前2 周內未接受過其他相關治療或服用過可能影響認知功能的藥物。 排除標準：（1）合并顱內感染或顱內腫瘤者；（2）合并嚴重全身性感染者；（3）對本研究藥物所含成分有過敏史者；（4）有酒精、藥物濫用史者；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6） 有嚴重的暴力傾向或自傷傾向者；（7）入院前6 個月內接受過經顱磁刺激治療者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設計 本研究依據入院順序進行1～100編號，依據隨機數字表法分為兩組。 本研究共持續8 周，主要在第4、8 周進行訪視。

1.2.2 給藥方案 對照組口服鹽酸齊拉西酮片（重慶圣華曦藥業股份有限公司， 國藥準字H20070078，規格：20 mg）治療，起始劑量40 mg/d，根據不同患者情況， 于1 周內加至80～160 mg/d，治療8 周。 在對照組基礎上，研究組口服米氮平片（哈爾濱三聯藥業股份有限公司， 國藥準字H20060702，規格：15 mg）治療，起始劑量15 mg/d，并維持劑量不變，治療8 周。

1.3 觀察指標 （1）療效：以治療8 周較治療前的PANSS 評分減分率作為療效指標。減分率≥75%為臨床痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為好轉，＜25%為無效[5]。 總有效率=（臨床痊愈+顯著進步+好轉）例數/總例數×100%。 （2）PANSS 總分[6]：比較兩組治療前、治療4 周、8 周的PANSS 總分。 PANSS包括陽性、陰性、一般精神病理量表，共30 個條目，每條1～7 分，評分越高表示患者病情越嚴重。（3）MMN 電位：比較兩組治療前、治療4 周、8 周的MMN 潛伏期和波幅。 用Eprime 軟件呈現刺激，美國產ECI 電極帽電極系統采集腦電，澳大利亞康迪（Neueo）公司產64 導腦電事件相關誘發電位監測系統記錄、分析腦電數據。 （4）不良反應：采用治療時出現的癥狀量表 （Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）[7]記錄治療期間的不良反應（頭痛、惡心嘔吐、失眠、嗜睡）發生情況。

1.4 統計學方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0 軟件處理數據，采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。 計量資料采用（±s）描述，組間比較用獨立樣本t 檢驗，組內比較用配對樣本t 檢驗。 計數資料用頻數描述，組間計數資料比較用χ2檢驗，等級采用秩和檢驗， 組間多個時點比較用一般線性重復度量方差分析檢驗；采用Pearson 相關性分析患者人口統計學資料、疾病資料與MMN 電位的相關性。

2 結果

2.1 療效 治療8 周，研究組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 PANSS 總分 治療前，兩組PANSS 總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療4 周、治療8 周的PANSS 總分低于治療前， 兩組治療8 周的PANSS 總分低于治療4 周， 且研究組治療4 周、8周的PANSS 總分低于相應對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS 總分比較（±s，分）

表2 兩組PANSS 總分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療4 周比較，bP＜0.05。

組別 例數 治療前 治療4 周 治療8 周研究組對照組50 50 83.25±13.79 81.59±13.38 45.32±4.51ab 49.75±5.36ab F 組間 P 組間F 時點 P 時點F 組間·時點P 組間·時點---66.37±10.51a 71.46±11.89a 4.223 P=0.043 819.492 ＜0.001 13.169 ＜0.001

2.3 MMN 電位 經相關性分析基線時MMN 潛伏期和波幅與年齡、性別、婚姻狀況、受教育年限無顯著相關性，潛伏期與病程呈正相關，波幅與病程呈負相關。 兩組治療前、治療4 周MMN 潛伏期和波幅比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療8 周的潛伏期短于治療前，波幅高于治療前，兩組治療8 周的潛伏期短于治療4 周，波幅高于治療4周，研究組治療8 周的潛伏期短于對照組，波幅高于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組MMN 電位比較(±s)

表3 兩組MMN 電位比較(±s)

注：與治療前比較，cP＜0.05；與治療4 周比較，dP＜0.05。

組別 例數 時間 潛伏期/ms 波幅/μV研究組4.62±3.15 5.32±3.23 8.03±3.35cd 4.57±3.08 5.05±3.17 6.51±3.22cd 18.917 ＜0.001 68.601 ＜0.001 5.137 P=0.007 50對照組50治療前治療4 周治療8 周治療前治療4 周治療8 周F 組間 P 組間F 時點 P 時點F 組間·時點P 組間·時點231.27±15.36 225.58±13.54 211.37±11.89cd 232.14±15.29 226.25±14.03c 218.54±12.46cd 4.385 P=0.039 114.378 ＜0.001 7.958 ＜0.001

2.4 不良反應 兩組治療期間不良反應發生率比較 差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

精神分裂癥是一種病因復雜， 臨床表現異質性的慢性致殘性疾病，患者普遍存在著認知障礙，導致患者學習、記憶、運動協調性等功能受損。 認知障礙已經逐漸成為精神分裂癥治療的靶癥狀。齊拉西酮是治療精神分裂癥的常用藥物， 可以通過阻斷5-HT2 受體和DA 受體來控制患者癥狀，但在臨床實際觀察中發現， 抗精神藥物對于精神分裂癥患者的認知功能改善效果仍然有限。 近些年研究發現， 抗抑郁藥對于認知功能改善可能有一定的效果， 其中米氮平能拮抗5-HT 受體和DA受體，使DA 和甲腎上腺素釋放增加，改善患者的認知障礙，與齊拉西酮聯用可能會有更好的效果，需做進一步探究。

ERP 包括P300、MMN 等， 其中MMN 對于一些認知功能缺陷有高度敏感性， 可以靈敏地反映出患者的認知功能改善情況。 本研究結果顯示，治療8 周， 與對照組比較， 研究組治療總有效率較高， 研究組PANSS 總分低于對照組，MMN 潛伏期短于對照組，波幅高于對照組，說明齊拉西酮聯合米氮平治療精神分裂癥可以提高療效， 改善患者臨床癥狀，促進認知功能恢復。 分析原因在于：前額皮質的α2受體、5-HT2 和腎上腺素能神經元與認知功能密切相關， 而米氮平能夠拮抗背側縫際核5-HT 能神經元和藍斑去甲腎上腺素能神經元胞體-樹突以及突觸前5-HT1B、α2自身受體或異質性受體；同時，米氮平能夠使突觸后特異性5-HT1 受體產生興奮， 而對突觸后5-HT2、5-HT3 受體產生拮抗作用。 因而，米氮平能夠幫助精神分裂癥患者改善其認知損害[9]。 齊拉西酮能夠拮抗5-HT 受體，與α1腎上腺素受體結合，并且與H1 組胺受體有微弱的親和性，不與毒蕈堿受體結合；齊拉西酮還能作用于前額葉，阻斷5-HT2 受體，解除5-HT2 對DA 的抑制作用，促使前額葉DA 恢復正常，促進患者認知功能改善[10]。 因而，將齊拉西酮與米氮平聯合使用在精神分裂癥患者的治療中能夠改善患者的臨床癥狀和認知功能。 此外，兩組患者治療期間發生的不良反應比較無顯著差異， 說明齊拉西酮聯合米氮平治療精神分裂癥患者無嚴重的不良反應。可能是由于米氮平有較好的耐受性， 幾乎無抗膽堿作用， 在齊拉西酮治療的基礎上輔助用米氮平不僅能夠增強療效，縮短治療時間，而且不會引發嚴重的不良反應。

綜上所述， 齊拉西酮聯合米氮平治療精神分裂癥患者可以提高治療效果， 改善患者的臨床癥狀和認知功能，且無嚴重的不良反應，安全性高。

(收稿日期2021-06-24)