銀杏蜜環口服溶液聯合氟哌噻噸美利曲辛治療缺血性腦卒中后抑郁的臨床效果

肖麗春 蔡 俊 吳海平 朱明光 唐玉英 田克瑤 謝東陽

1.贛南醫學院第二附屬醫院神經內科，江西贛州 341000；2.贛南醫學院研究生學院，江西贛州 341000；3.贛南醫學院第二附屬醫院心血管內科，江西贛州 341000

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是神經內科常見的腦血管疾病，為各種原因引起腦血管供血中斷或減少，致相應區域腦組織出現不可逆損傷[1]。流行病學調查顯示，IS 占全部腦卒中的60.6%～70.8%[2]，是導致終身殘疾的罪魁禍首之一[3]。 IS 有較高的致死率和致殘率，且容易出現一系列并發癥，缺血性腦卒中后抑郁（post ischemic stroke depression，PISD）為常見的并發癥之一，據統計，約1/3 的IS 患者在5年內會出現不同程度的抑郁癥狀[4]，不僅影響患者的預后還降低了患者的日常生活質量。 傳統的抗抑郁藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及腎上腺素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁等，仍是目前IS 的一線用藥，但其存在口干、便秘、頭暈、失眠、低血壓、心率增快等不良反應，在臨床中治療中有部分患者無法耐受[16]。 故研究出對腦卒中后抑郁治療效果好、副作用小、起效快的藥物顯得尤其重要。本研究選取贛南醫學院第二附屬醫院神經內科收治的100 例IS 后輕、 中度抑郁患者作為研究對象，通過對照研究氟哌噻噸美利曲辛治療PISD、 氟哌噻噸美利曲辛聯合銀杏蜜環口服液治療PISD 的效果，進行臨床統計學分析與比較，致力于尋找出更加安全、有效的治療PISD 的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月贛南醫學院第二附屬醫院神經內科收治的100 例PISD 患者作為研究對象，采用入院編號奇偶法將其分成對照組和試驗組（按入院時間順序給患者編號，奇數入對照組、偶數入試驗組），每組各50 例。 兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經贛南醫學院第二附屬醫院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較[n（%）]

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]診斷為IS 的患者；②符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[5]診斷為抑郁的患者；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depres sion scale，HAMD）提示輕度抑郁（8 分≤HAMD 評分＜18 分）、中度抑郁（18 分≤HAMD 評分＜25 分）的患者；④意識清楚者，且無言語功能障礙。 排除標準：①存在嚴重精神疾病或者言語、認知障礙者；②合并嚴重心血管疾病； ③合并惡性腫瘤或自身免疫疾病；④合并帕金森病患者；⑤對氟哌噻噸美利曲辛或銀杏蜜環口服溶液過敏、不耐受者。

1.3 治療方法

兩組患者均予常規的治療措施和必要的康復治療，常規治療按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018 版》[1]推薦，予常規的藥物治療，康復治療按《中國腦卒中康復治療指南》[6]，予必要的康復治療。 兩組患者均在入組時予正念療法、 認知行為療法等心理治療。

對照組在常規治療的基礎上口服藥物氟哌噻噸美利曲辛（商品名：黛力新，H.Lundbeck A/S 公司，生產批號：2694556，規格：每片含0.5 mg 氟哌噻噸和10 mg 美利曲辛），成年人每天2 片，早晨及中午各1片，老年患者或夜間睡眠質量差者，每天早晨1 片。試驗組在對照組的基礎上加用銀杏蜜環口服溶液（成都天銀制藥有限公司，生產批號：210711，規格：10 ml/支），10 ml/次，每天3 次。

兩組患者均連續治療4 周。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前后的HAMD 評分和日常生活活動能力指數（Barthel index，Barthel 指數）；比較兩組患者的臨床療效；比較兩組患者的不良反應發生情況。

①采用HAMD-17 項[7]作為抑郁評估量表，其包括17 項評估項目，總分0～52 分，HAMD 評分＜3 分為正常，8 分≤HAMD 評分＜18 分為存在輕度抑郁，18分≤HAMD 評分＜25 分為存在中度抑郁，HAMD 評分≥25 分為重度抑郁。BI 評定量表[8]包括進食、洗澡、穿衣等10 項日常生活內容評估， 總分0～100 分，BI評分＜20 分為完全殘疾，20≤BI 評分＜40 分為重度功能障礙，40 分≤BI 評分＜60 分為中度功能障礙，BI 評分≥60 分為輕度功能障礙。②療效評價。根據患者治療后HAMD 評分對患者臨床療效進行評價[9]。 痊愈：HAMD 評分減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD 評分減分率＜75%；有效：30%≤HAMD 評分減分率＜50%；無效：HAMD 評分減分率＜30%。HAMD 評分減分率=（治療前HAMD 評分-治療后HAMD 評分）/治療前得分100%。 總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數100%。 ③不良反應包括失眠、頭暈、口干、便秘、皮疹。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析， 符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗， 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后HAMD、BI 評分的比較

兩組患者治療前的HAMD、BI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的HAMD 評分均低于治療前，BI 評分均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，試驗組患者的HAMD 評分低于對照組，BI 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后HAMD、BI 評分的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后HAMD、BI 評分的比較（分，±s）

注 HAMD：漢密爾頓抑郁量表；BI：日常生活活動能力指數

組別 HAMD 評分 BI 評分對照組（n=50）治療前治療后t 值P 值試驗組（n=50）治療前治療后t 值P 值17.86±4.05 11.14±5.01 7.379＜0.05 63.10±11.20 71.80±10.24 4.054＜0.05 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值17.62±4.54 8.48±4.21 10.450＜0.05 0.279 0.781 2.876＜0.05 67.00±10.69 77.72±11.23 4.890＜0.05 1.781 0.078 2.755＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效的比較

試驗組患者的臨床療效優于對照組，且試驗組患者的總有效率（90.00%）高于對照組（74.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應總發生率的比較

兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

PISD 是繼發于IS 后的抑郁狀態， 其診斷需同時滿足以下三項[10]：①明確的腦卒中病史；②存在腦卒中相關的抑郁等情感障礙；③排除其他藥物或事件導致的情感障礙。目前，對于PISD 的發病機制尚未完全明確，較為普遍接受的有神經解剖學說、神經遞質學和神經遺傳說[11]。 神經解剖學說認為，腦卒中導致大腦不同區域不可逆性損傷，從而引起興奮、抑制性神經神經通路受損，誘發抑郁。 研究表明，額葉-皮質下神經環路、小腦-下丘腦通路、杏仁核前扣帶回-皮質回路等結構及傳導通路的損傷與腦卒中后抑郁發病有關[12]。 神經遞質學說認為，腦卒中破壞了去甲腎上腺素能、5-羥色胺能及多巴胺神經元及其通路， 使其水平降低而導致抑郁[13]，此外新型的興奮性氨基酸類單胺類神經遞質-谷氨酸（glutamate，GLU）與抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的比例失衡，也可能參與了抑郁的發病[14]。 神經遺傳學說認為，基因的多態性與抑郁相關，研究表明p11/tPA/BDNF 途徑的遺傳變異可能在調控PISD 的基本機制中發揮核心作用[15]。

PISD 臨床表現有精力減退，對事物失去興趣，情緒低落甚至出現自殺念頭，可伴體重下降、失眠多夢等。 《腦卒中后抑郁臨床診療指南2020 版》[16]建議，對于PISD 臨床常用的治療方法包括抗抑郁藥物治療、心理干預治療、 重復經顱磁刺激等物理治療及康復訓練等。 傳統的抗抑郁藥物如三環類抗抑郁藥因療效不理想、副作用大，在臨床上已較少應用；新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及腎上腺素再攝取抑制劑、氟哌噻噸美利曲辛等，抗抑郁效果明顯， 副作用較小， 可作為抗抑郁藥物的推薦治療。 祖國傳統中醫認為，PISD 屬于“郁證”范疇，主要證候是肝氣郁結，患者因情志所傷、肝失調達出現氣機郁滯所致[17]。中醫記載銀杏葉具有斂肺平喘、活血化瘀、通絡止痛、化濁降脂功效，用于瘀血阻絡、胸痹心痛、中風偏癱、肺虛咳喘、高脂血癥的治療。 銀杏蜜環口服溶液是由銀杏葉提取物、 蜜環粉組成的混合制劑。 銀杏葉提取物是從銀杏葉中提取的活性成分，包括黃酮苷、萜內酯和有機酸等多種成分，具有抗氧化、促進血液循環、抗血小板聚集、保護神經系統的作用，被廣泛應用于心腦血管疾病的治療中，有研究表明， 銀杏葉提取物對精神心理障礙也有一定的療效[18-19]。

本研究選取贛南醫學院第二附屬醫院神經內科收治的100 例IS 后輕、中度抑郁患者作為研究對象，隨機分成試驗組及對照組，各50 例，分別予氟哌噻噸美利曲辛、氟哌噻噸美利曲辛聯合銀杏蜜環口服溶液藥物干預，均連續治療4 周。研究結果顯示，兩組患者治療后的HAMD 評分均低于治療前，BI 評分均高于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后，試驗組患者的HAMD 評分低于對照組，BI 評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；試驗組患者的臨床療效優于對照組，且試驗組患者的總有效率（90.00%）高于對照組（74.00%），差異有統計學意義（P<0.05），提示對照組與試驗組治療后抑郁癥狀均較治療前改善，氟哌噻噸美利曲辛對PISD 的患者具有一定的療效，在緩解患者抑郁癥狀的同時改善其生活質量，而銀杏蜜環口服溶液聯合氟哌噻噸美利曲辛治療PISD 的效果優于單用氟哌噻噸美利曲辛， 在緩解PSID 患者抑郁癥狀、提高生活質量的臨床療效上要優于單用氟哌噻噸美利曲辛，且患者未出現明顯不良反應，耐受性良好。 本研究結果提示，在對PSID 患者臨床治療中，若出現使用氟哌噻噸美利曲辛效果不佳情況，可考慮加用銀杏蜜環口服溶液。

需要指出的是，本研究只納入了輕、中度抑郁的患者，對于重度PISD 的抑郁患者，均轉至精神專科治療，故對重度患者未予納入研究，筆者后續將會完善對這方面的相關研究。由于醫院目前尚未開展重復經顱磁刺激治療， 入組患者均未予此方面的治療措施，有待開展該項目后進一步研究。 此外，該研究樣本量較少，隨訪時間也較短，有待于設計更大樣本、多中心和安慰劑對照的循證研究進一步探討。

綜上所述，較單用氟哌噻噸美利曲辛，銀杏蜜環口服溶液聯合氟哌噻噸美利曲辛治療PISD 具有更好的臨床效果，能提高患者生活質量，改善預后，具有良好的安全性、有效性，值得臨床推廣應用。