哌拉西林-他唑巴坦致粒細胞減少的影響因素

賴曉琴，張素平，黃培瑜，洪 等，江艷英，陳文發(fā)

哌拉西林-他唑巴坦為廣譜β內酰胺類-β內酰胺酶抑制劑復方制劑，臨床常用于金黃色葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌等常見革蘭陽性、陰性菌及厭氧菌所致尿路感染、皮膚軟組織感染及骨關節(jié)感染等。伴隨著臨床的廣泛應用，其皮膚、胃腸道、血液學方面的不良反應報道日漸增多，血液學不良反應包括全血細胞減少[1]、中性粒細胞減少等[2-3]。中性粒細胞減少程度、持續(xù)時間與患者感染甚至死亡風險直接相關[4]。中性粒細胞減少伴發(fā)熱是最主要的臨床并發(fā)癥，可進一步延長患者住院時間，加重患者及社會的經濟負擔。本文通過收集臨床使用哌拉西林-他唑巴坦治療骨相關感染的115例患者資料，采用統(tǒng)計學方法分析可能影響白細胞及中性粒細胞減少的相關危險因素，為臨床及早采取相應的處置措施預防粒細胞減少及由粒細胞減少所致相關并發(fā)癥的發(fā)生提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2018年1月—2021年7月在福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院和龍巖市第二醫(yī)院骨科共三個病區(qū)接受哌拉西林-他唑巴坦抗感染治療的骨相關感染成年患者。排除在治療開始前已經出現(xiàn)粒細胞減少，合并使用免疫抑制劑、其他抗菌藥物、非甾體類抗炎藥及含巰基的血管緊張素轉化酶抑制劑等其他可致粒細胞減少藥物，已知與中性粒細胞減少有關的先天性異常的患者，患有人類免疫缺陷病毒感染的患者，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及缺少治療前、治療中或治療結束后任何一次血常規(guī)檢測數(shù)據(jù)的患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

通過查看電子病歷回顧性收集接受哌拉西林-他唑巴坦治療骨相關感染患者的性別、年齡、體重，藥物用法用量、療程，治療前血肌酐、谷丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST），治療前（1～3 d）、治療中和治療結束后血白細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞情況。

1.3 定義

按照中華人民共和國衛(wèi)生部（衛(wèi)通[2012]23號）中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準（WS/T 405-2012）血細胞分析參考區(qū)間，白細胞減少定義為絕對白細胞計數(shù)＜3.5×109/L，中性粒細胞減少定義為絕對中性粒細胞計數(shù)＜1.8×109/L[5]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料進行頻數(shù)分析，計量資料大樣本采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，小樣本采用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，符合正態(tài)分布的計量資料兩樣本間的比較采用t檢驗，非正態(tài)分布計量資料兩樣本間的比較采用非參數(shù)的秩和檢驗（Mann-Whitney檢驗）。危險因素分析中將連續(xù)變量轉換為分類變量，單因素分析確定的可能因素進一步納入logistic 回歸進行多因素分析。

2 結果

2.1 患者特征及實驗室數(shù)據(jù)

根據(jù)入組標準共計115例次納入研究，其中女性 44例（38.3 %），男性71例（61.7%）；年齡18～93歲[（56.8±18.0）歲]，按照WHO年齡劃分新標準[6]：青年人（＜45歲）30例（26.1 %），中位年齡36.5（29.0，42.0）歲；中年人（45～＜60歲）43例（ 37.4%），中位年齡54.0（50.0，57.0）歲；老年人（≥60歲）42例（36.5% ），平均年齡（76.2±8.8）歲。療程2.0～35.0 d，中位數(shù)13.5 （8.0，18.0） d。哌拉西林-他唑巴坦平均日劑量：中位數(shù)13.5（9.0，13.5） g；累積使用劑量20.2～378.0 g，中位數(shù)148.5（94.5，202.5） g。白細胞及中性粒細胞減少組患者累積使用劑量及療程均顯著高于未發(fā)生白細胞及中性粒細胞減少組患者（P＜0.05），兩組患者年齡、性別、接受哌拉西林-他唑巴坦治療前實驗室檢查數(shù)據(jù)、平均日劑量等差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 患者特征及實驗室數(shù)據(jù)Table 1 Patient characteristics and laboratory test results

2.2 粒細胞減少的發(fā)生

據(jù)粒細胞減少判定標準，115例次接受哌拉西林-他唑巴坦治療的患者中，22例次（19.1%）出現(xiàn)白細胞及中性粒細胞減少，分布情況見表2。所有白細胞及中性粒細胞減少患者停藥后兩種細胞逐漸回升，其中5例因重度粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L[4]）而使用了升白細胞 藥物。

表2 白細胞減少和中性粒細胞減少分布情況Table 2 Leucopenia and neutropenia distribution[n （%）]

2.3 粒細胞減少影響因素分析

按青年、中年和老年人的年齡劃分標準轉化為三分類變量，實驗室指標ALT、AST、血肌酐根據(jù)是否高于正常值上限轉換為二分類變量，療程按人群平均療程取整數(shù)即14 d為分界點轉換為二分類變量（療程＜14 d、療程≥14 d），累積劑量根據(jù)粒細胞減少人群平均累積劑量轉化為二分類變量進行單因素分析[7]，單因素分析確定的可能因素進一步納入logistic 回歸進行多因素分析。

2.3.1 單因素分析 單因素分析結果顯示，不同年齡組、不同療程、不同累積劑量（＜232.4 g、≥232.4 g）對白細胞、中性粒細胞減少發(fā)生率差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），性別、血肌酐、ALT、AST（未升高、升高）、平均日劑量各組間白細胞、中性粒細胞減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 白細胞減少和中性粒細胞減少單因素分析Table 3 Univariate analysis of the risk factors for leucopenia and neutropenia

2.3.2 多因素分析 以白細胞減少、中性粒細胞減少為因變量，以年齡、累積使用劑量、療程為自變量并以協(xié)變量引入進行二元logistic回歸分析。年齡與白細胞、中性粒細胞減少不存在顯著相關性（P＞0.05），累積使用劑量及療程與白細胞減少的發(fā)生顯著相關，療程≥14 d患者白細胞、中性粒細胞減少的發(fā)生風險是療程＜14 d患者的4.621倍（P＜0.05，OR=4.621）；累積使用劑量為≥232.4 g患者的白細胞、中性粒細胞減少發(fā)生風險是累積使用劑量＜232.4 g者的3.608倍 （P＜0.05，OR=3.608），見圖1。

3 討論

相較于既往重點關注藥物所有的不良反應研究或者單純的個案報道[8-10]，本研究回顧性調查了115例次接受哌拉西林-他唑巴坦治療骨相關感染致粒細胞減少的情況，重點考察性別、年齡、累積使用劑量、平均日劑量、用藥療程、肝腎功能異常等對粒細胞減少的影響。19.1%的患者出現(xiàn)白細胞、中性粒細胞減少，用藥療程≥14 d及較高的累積使用劑量（≥232.4 g）患者其白細胞、中性粒細胞減少的發(fā)生率顯著高于用藥療程＜14 d及較低累積使用劑量（＜232.4 g）的患者。

本研究粒細胞減少的發(fā)生率與Benli等[11]報道數(shù)據(jù)相仿，但與 Lemieux等[12]和Peralta等[13]的報道差異較大，這種差異主要與其將3級以上粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數(shù)＜1.0×109/L）[4]定義為粒細胞減少和僅將用藥療程＞10 d的人群納入研究有關。這將在一定程度上影響用藥療程對哌拉西林-他唑巴坦致粒細胞減少的評估。

本研究發(fā)現(xiàn)較長的用藥療程及較高的累積使用劑量與哌拉西林-他唑巴坦致白細胞、中性粒細胞減少的發(fā)生相關，這與Peralta等[13]研究一致。同樣，Benli等[11]的研究亦發(fā)現(xiàn)總治療時間與白細胞和中性粒細胞減少相關，并認為初始較高的嗜酸粒細胞是中性粒細胞減少的獨立危險因素，本研究患者中由于初始較高的嗜酸粒細胞的病例較少，僅4例，致使本次粒細胞減少危險因素研究中未將其納入考察因素。Fry等[1]研究并未發(fā)現(xiàn)全血細胞的減少與哌拉西林-他唑巴坦相關，可能是由于其納入研究的患者用藥療程較短，平均療程僅（5.3±3.3） d[1，14]。此外，本研究的單因素分析中發(fā)現(xiàn)年齡與白細胞和中性粒細胞減少相關，經多因素回歸分析，未發(fā)現(xiàn)年齡與粒細胞減少相關。而在針對替卡西林-克拉維酸與哌拉西林-他唑巴坦的對比研究中發(fā)現(xiàn)哌拉西林-他唑巴坦致粒細胞減少的發(fā)生率高于替卡西林-克拉維酸，并且與年齡相關，研究觀察到中性粒細胞減少病例均為年齡＜13歲的患者[12]。這種差異可能是因為本次研究納入的患者均為18歲以上的成人患者，而Lemieux等[12]研究的患者為18歲以下的未成年人。在一項主要聯(lián)合使用同樣可致白細胞減少的環(huán)丙沙星的研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用另一種抗菌藥物是白細胞減少的獨立危險因素[11，15]，為了避免合并用藥對研究的干擾，進一步提升研究結果的可信度，本次研究主要選擇了輔助用藥少、用藥較為單一的骨相關感染患者并且將聯(lián)合使用抗菌藥物的病例排除在研究之外，未進行聯(lián)合使用抗菌藥物與粒細胞減少的相關性研究。

哌拉西林-他唑巴坦因其抗菌譜廣被廣泛應用于臨床，其誘導的中性粒細胞減少被認為是由于髓系細胞的增殖阻滯所致[3，14]，但這種不良反應通常是可逆的。本研究明確了長療程用藥（療程≥14 d）及較高的累積使用劑量是哌拉西林-他唑巴坦誘導白細胞及中性粒細胞減少的危險因素，臨床醫(yī)師對接受長療程或高累積劑量使用哌拉西林-他唑巴坦治療的患者應注意重點監(jiān)測患者血白細胞、中性粒細胞，根據(jù)監(jiān)測結果及時停用、更換抗感染治療方案，減輕粒細胞減少的程度及由此誘發(fā)的二次感染等并發(fā)癥的發(fā)生，進而減少并發(fā)癥帶來的住院時間延長、增加患者負擔。

腎功能異常易引起藥物的蓄積，本次納入調查的病例大多無法獲得患者體重信息，無法計算其肌酐清除率，研究中僅簡單評估了血肌酐（正常、升高）對粒細胞減少的影響。由于本次調查患者中腎功能異常病例數(shù)較少，且基本為輕度血肌酐升高患者，致使本次研究無法更準確地評估腎功能異常對哌拉西林-他唑巴坦相關粒細胞減少的影響。對于腎功能中重度異常是否與哌拉西林-他唑巴坦誘導粒細胞減少相關還需進一步深入研究。