哌拉西林-他唑巴坦致中性粒細胞減少癥22例

呂 鵬，徐曉勇，馬芬芬，張 玉，黃怡菲

哌拉西林-他唑巴坦作為半合成、含有β內酰胺酶抑制劑的廣譜青霉素，對多種革蘭陽性和陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，與其他青霉素相比，哌拉西林-他唑巴坦對銅綠假單胞菌具有較強抗菌活性[1]。其安全性良好，臨床應用中最常見的不良反應（ADR）是過敏反應、皮疹、胃腸道不適，包括腹瀉、便秘、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀，其他不良反應包括神經毒性、肝毒性、電解質和酸堿紊亂等[2]。另外，哌拉西林-他唑巴坦引起的血液系統不良反應較為罕見，包括凝血功能障礙、血小板減少癥和溶血性貧血、中性粒細胞減少癥等，易被忽視或誤診，有時可能危及生命[3]。近年來，隨著臨床的廣泛使用，國內外關于哌拉西林-他唑巴坦相關中性粒細胞減少癥的個案報道越來越多，但系統性的研究評價較少。因此，本文對國內外報道的哌拉西林-他唑巴坦導致中性粒細胞減少癥的個案進行回顧性調研，探索其臨床特征、治療轉歸，分析其可能機制，為臨床個體化應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索方法和資料來源

以“piperacillin/tazobactam and neutropenia”“piperacillin/tazobactam and bone marrow depression”為關鍵詞檢索PubMed數據庫，以“哌拉西林-他唑巴坦”“粒缺”“中性粒細胞減少”為關鍵詞檢索中國知網、萬方、維普數據庫，檢索時間均自建庫至2021年5月。

1.2 統計方法

回顧性分析所納入的個案報道，收集患者性別、年齡、基礎疾病、感染類型、合并用藥、哌拉西林-他唑巴坦用法用量及持續時間、中性粒細胞減少癥發生時間及轉歸結果等信息，對其進行統計分析。根據Naranjo’s 評估量表的要求，按既定的10個問題，對所納入病例進行ADR評價[4]。見表1。總評分≥9分判定為“肯定”，評分5～8分為“很可能”，評分1～4分為“可能”，評分≤0 為“可疑”。

表1 Naranjo’s藥物不良反應評估表Table 1 Naranjo adverse drug reactions probability scale

2 結果

2.1 一般資料

共檢索到文獻216篇 （中文11篇，英文205篇），排除重復及不相關的文獻，最終得到符合要求的文獻21篇（中文6篇，英文15篇），病例共22例。納入的22例患者中，男12例，女10例；年齡分布廣泛，平均年齡47.0歲，最大年齡91歲，最小年齡13月齡。≥50歲患者12例，占54.5%。感染類型為：肺部感染11例，骨髓炎3例，糖尿病足及壞疽2例，盆腔膿腫、急性胰腺炎、顱內感染、蜂窩織炎、無癥狀菌尿、肝膿腫各1例；22例患者中，8例明確感染病原菌，主要為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，見表2。

2.2 哌拉西林-他唑巴坦給藥方案

22例患者中，除3例未提及哌拉西林-他唑巴坦給藥方案外，15例患者采用腎功能正常的成人常規推薦方案（4.5 g每8小時1次），其余4例分別為5.0 g每天2次、1.125 g每8小時1次、3.375 g 每6小時1次、2.25 g每6小時1次；哌拉西林-他唑巴坦用藥持續時間為3～28 d，平均時間為16.8 d；累積劑量為20.25～378 g，平均累積劑量為211.80 g；6例患者選擇聯合其他抗菌藥物進行抗感染治療，主要為阿米卡星、阿奇霉素、甲硝唑、萬古霉素等抗菌藥物，見表2。

表2 患者一般資料及哌拉西林-他唑巴坦使用情況Table 2 Patient characteristics and details of piperacillin-tazobactam treatment

2.3 Naranjo’s藥物ADR評估結果

按照Naranjo’s評估量表的要求對所納入的22例個案進行ADR評價，按照既定的10個問題，根據判定標準進行評分。最終所納入的22例個案中，5例判定為“肯定”，15例判定為“很可能”，2例判定為“可能”，見表3。

表3 個案Naranjo’s評估結果Table 3 Causality of adverse drug reactions probability based on Naranjo scale scores

2.4 ADR發生情況及轉歸

22例患者在使用哌拉西林-他唑巴坦前的中性粒細胞絕對值（ANC）及百分比均處于正常范圍，使用哌拉西林-他唑巴坦后，除3例未提及ANC外，10例患者ANC＜0.5×109/L，出現重度中性粒細胞減少，6例ANC為（0.5～1.0）×109/L，2例ANC為（1.0～1.5）×109/L，1例ANC為1.9×109/L。所有患者在使用哌拉西林-他唑巴坦后發生中性粒細胞減少癥的時間為3～28 d，其中，13例患者 在≥15 d后發生ADR。最終，22例患者在停用哌拉西林-他唑巴坦或同時給予皮下注射粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、口服地榆升白片、利血生及更換抗感染治療方案等處理7 d左右，ANC及其他血常規指標逐漸恢復至正常范圍。見表4。

表4 （續）Table 4（continued）

表4 中性粒細胞減少癥發生及轉歸Table 4 Occurrence and outcome of neutropenia

3 討論

中性粒細胞減少癥定義為成人外周血ANC低于2.0×109/L，兒童≥10歲低于1.8×109/L或＜10歲低于1.5×109/L，根據NCI-CTCAE 5.0標準將中性粒細胞減少分為4級，1級：1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L，2級：1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L，3級：0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L，4級：ANC＜0.5×109/L[26-27]。現有研究表明，骨髓抑制是β內酰胺類抗生素少見但嚴重的不良反應，包括中性粒細胞減少、血小板減少和罕見的溶血性貧血[4]。 目前，一項系統評價進一步證實了哌拉西林可導致骨髓抑制，其中性粒細胞減少癥的發生率為0.04%～34%[28]，但哌拉西林-他唑巴坦相關的中性粒細胞減少癥的發生率尚不明確[29]。

通過文獻分析發現，患者使用哌拉西林-他唑巴坦后出現中性粒細胞減少癥時，常伴有發熱、皮疹、血紅蛋白、血小板減少。Wang等[30]系統性評價哌拉西林-他唑巴坦對血液系統的影響，結果顯示，哌拉西林-他唑巴坦相關的血液系統不良反應主要表現為溶血性貧血（40.3%）、血小板減少（37.1%）和中性粒細胞減少（19.4%），且中性粒細胞減少的程度和持續時間與患者感染的嚴重程度相關。

現有資料顯示，哌拉西林-他唑巴坦的用藥維持時間和累積劑量與中性粒細胞減少癥的發生存在一定關聯性。一般來說，患者在使用β內酰胺類抗生素，特別是哌拉西林及哌拉西林-他唑巴坦治療10 d內很少發生中性粒細胞減少[13，31]。Peralta等[32]研究發現，在使用哌拉西林-他唑巴坦治療骨關節感染時，哌拉西林-他唑巴坦使用時 間≥10 d時，中性粒細胞減少癥發生率為34%，且哌拉西林-他唑巴坦誘導中性粒細胞減少與其累積劑量（204～612 g）和治療時間（18～51 d）有關。另外，Benli等[33]探討哌拉西林-他唑巴坦血液系統不良反應的發生率和危險因素時發現，重復或長期使用哌拉西林-他唑巴坦可能是導致溶血性貧血、血小板減少或中性粒細胞減少的危險因素，且中性粒細胞減少的發生率隨哌拉西林-他唑巴坦累積劑量的增加而增加。本文納入的22例患者中，13例患者在使用哌拉西林-他唑巴坦≥15 d后發生中性粒細胞減少癥，平均累積劑量為211.80 g，且ANC多在停藥7 d內恢復正常水平。

目前，哌拉西林-他唑巴坦引起中性粒細胞減少癥的機制尚不明確，可能為：①免疫介導，1份已發表的病例報告檢測到免疫介導的中性粒細胞減少癥存在抗青霉素的IgG抗體[11]；②哌拉西林-他唑巴坦對骨髓直接毒性作用[22]。本文所引用的4個案例中，患者出現中性粒細胞減少后進行骨髓涂片均顯示粒細胞成熟阻滯，這種骨髓抑制通常為可逆的，停藥后可恢復[11，13，15，18]。

現有資料多為個案報道和小型回顧性分析，存在一定局限性：①回顧性病例對照研究可能受到選擇偏倚的影響；②患者可能同時需使用多種藥物治療，其他藥物對中性粒細胞的影響不能完全排除。因此，仍需大樣本、多中心的隨機對照研究進一步證實。通過文獻分析我們發現，患者使用哌拉西林-他唑巴坦出現中性粒細胞減少時，常伴有發燒、惡心、嘔吐、斑疹、出汗、抽筋、肌痛等臨床癥狀，且發熱及皮疹可能先于中性粒細胞減少出現，因此，可為醫務人員提供警示信號。其血液系統不良反應容易被臨床忽視或誤診，對于長期接受哌拉西林-他唑巴坦治療或特定疾病患者應更加注意，及時發現和糾正哌拉西林-他唑巴坦相關的中性粒細胞減少癥。