高毒力肺炎克雷伯菌致糖尿病患者肝膿腫侵襲綜合征及全身播散感染1例

倪麗君，王東江，郭 建，呂 莉，胡 靚，周愛萍

肺炎克雷伯菌是醫院獲得性感染和社區獲得性感染的常見條件致病菌。高毒力肺炎克雷伯菌（HvKP）是肺炎克雷伯菌的高毒力變種，可引起既往體健和年輕患者嚴重的社區獲得性感染，如肝膿腫、肺炎、腦膜炎和眼內炎及壞死性筋膜炎等[1-2]。由HvKP感染引起的肝膿腫具有極強的播散能力，可引起嚴重的侵襲、轉移性感染，臨床稱為肝膿腫侵襲綜合征[3-4]。HvKP感染好發于糖尿病及免疫缺陷人群，因常并發可危及生命的嚴重感染，近年來引起廣泛關注[5]。本文報道1例HvKP引起的全身侵襲性感染病例。該患者有糖尿病病史，入院前有肛周膿腫史，入院時表現為感染性休克、膿毒血癥、肺部感染及左上肢急性骨筋膜室綜合征。本文對該病例資料及HvKP菌株的分子和毒力特征進行分析，旨在提高醫務人員對HvKP及其致病特點的認識，改善臨床診療效果。

1 病例資料

患者男，38歲。因“1 d前無明顯誘因出現上腹部劇烈疼痛”就診。既往有糖尿病、擴張型心肌病病史，入院前1個月患肛周膿腫。入院查體：腹軟，右上腹可觸及包塊，質硬，活動性不佳。全腹壓痛、反跳痛不明顯。左上肢可見膿皰。相關檢查：WBC 32.25 ×109/L，中性粒細胞占比 0.907，CRP 205.88 mg/L，血清淀粉樣蛋白（SAA） 264.13 mg/L；纖維蛋白原降解產物24.1 mg/L，D-二聚體7.70 mg/L；葡萄糖38.3 mmol/L，肌酐164 μmol/L，尿素16.1 mmol/L，尿酸804 μmol/L，肌 紅 蛋 白447.0 μg/L，白 細 胞 介 素（IL）-6＞ 5 000.0 ng/L，肌酸激酶同工酶1.07 μg/L，B型鈉尿肽前體2 111 ng/L，降鈣素原（PCT）47.5 μg/L。尿液分析：尿葡萄糖4+，尿酮體2+，尿蛋白1+；糖化血紅蛋白16.1%。

CT檢查顯示：肝周氣體密度影，肝內膽管積氣擴張，盆腔少量積液。患者血象高、感染指標高、腎功能不全、血糖控制差、存在酮癥、有感染誘發彌散性血管內凝血（DIC）可能。根據檢查結果擬診斷為①急性彌漫性腹膜炎；②酮癥酸中毒，膿毒癥，感染性休克；③糖尿病。患者入院后，完善術前檢查，急診行剖腹探查術，行肝膿腫開窗引流+粘連松解術+腹腔沖洗術。左上肢皮膚膿皰，皮膚張力高，有捻發感，切開前臂，見大量壞死組織及膿液滲出，診斷為左前臂氣性壞疽，急性骨筋膜室綜合征。術后經驗性給予美羅培南（1 g，每8小時 1次）和鹽酸萬古霉素（1 g ，每12小時 1次）抗感染治療，并給予支持治療。患者入院后進行血培養、痰細菌培養、術中腹腔引流膿液及肝膿腫引流膿液細菌培養以及左上肢分泌物細菌培養，結果均為肺炎克雷伯菌。根據培養結果并考慮患者有左前臂氣性壞疽、急性骨筋膜室綜合征，停用萬古霉素，加用甲硝唑及青霉素抗感染。患者全身感染情況嚴重，結合藥敏試驗結果調整用藥，改為美羅培南（2 g，每8小時 1次）、甲硝唑 （0.5 g，每12小時 1次）、青霉素（640萬U，每8小時 1次）抗感染治療。后經多次左上肢膿液培養，結果均為肺炎克雷伯菌，故停用青霉素，調整用藥方案為美羅培南+甲硝唑。經積極治療，患者仍有反復發熱，復查炎性指標仍偏高，左前臂創口清創、抗感染治療后仍有滲液，伴壞疽，未見明顯好轉，遂于入院36 d后行左上肢截肢手術，術后患者全身感染癥狀得到控制，WBC、中性粒細胞、CRP、SAA、IL-6、PCT等炎性指標好轉。患者治療48 d 后病情平穩，復查肝腎功能未見明顯異常，血常規及凝血功能正常，生命體征平穩，復查血培養、左上肢傷口分泌物細菌培養陰性，遂予出院。

2 菌株表型及分子特征

來自血液、痰液及膿液的分離株通過安圖質譜儀鑒定均為肺炎克雷伯菌。VITEK-2 全自動微生物鑒定和藥敏系統（法國生物梅里埃）測定抗菌藥物最低抑菌濃度（MIC）顯示，3株分離菌株藥敏試驗結果完全相同，對臨床常用抗生素均敏感。采用拉絲試驗確定3株菌株為高黏液表型。通過多重PCR方法檢測K1、K2、K5、K20、K54和 K57莢膜抗原基因[6]，通過PCR方法檢測毒力基因，根據Pasteur Institute MLST 網站提供的引物序列和條件對該菌進行MLST分型。結果3株均為K1型，其毒力基因一致，檢測的8個毒力基因（rmpA、wcaG、aerobactin、kfu、allS、mrkD、magA、fimH）均為陽性，MLST均為ST23型，提示為同一來源。見圖1。

3 討論

HvKP常在健康人群中引起社區獲得性感染，有糖尿病和消化系統疾病的患者更易感染[7]，且常伴隨多部位侵襲性感染，較經典肺炎克雷伯菌（cKP）毒性更高[8-9]。HvKP感染主要分布于亞洲，我國肝膿腫患者中HvKP檢出率達80%以上，而美國、英國等地區的檢出率不超過10%[4,10-11]。

與cKP菌株相比，HvKP菌株在各種感染模式中表現出更強的毒力。HvKP菌株中，與高毒力相關的因子主要包括莢膜多糖、菌毛、毒力質粒、鐵載體等。莢膜多糖是HvKP最重要的毒力因子，其在細菌周圍形成保護屏障。根據K抗原血清學檢測，莢膜多糖目前已知有78種類型[12]，其中K1血清型與ST23密切相關，在亞洲占主導地位。本研究病例的3株病原菌株均為K1血清型和ST23型。鐵攝取系統是細菌重要的毒力分子，kfuBC編碼的鐵攝取系統是肺炎克雷伯菌重要的毒力因子。肺炎克雷伯菌的4種鐵載體以aerobactin最常見，可使肺炎克雷伯菌毒力增加100倍。本研究病例病原菌的8種毒力基因（rmpA、magA、wcaG、aero、kfu、allS、fimH、mrkD）均為陽性。

肺炎克雷伯菌作為正常菌群主要分布于人腸道及鼻腔。有研究表明，HvKP可能來自腸道。定植于腸道的HvKP藏匿于巨噬細胞并持續增殖，通過侵犯腸道黏膜進入門靜脈，繼而到達肝臟引起感染。健康成人糞便中K1、K2型肺炎克雷伯菌攜帶率達23. 0%，糞便攜帶的K1型肺炎克雷伯菌與肝膿腫中分離的肺炎克雷伯菌在序列分型上密切相關，且毒力一致[13]。血流來源是目前比較被認可的另一感染途徑。由于HvKP具有抗中性粒細胞吞噬的能力，可隨血液循環流向身體各組織和器官，進而導致感染[14]。此外，即使HvKP被中性粒細胞吞噬后仍能抵抗胞內殺菌作用，吞噬了HvKP的中性粒細胞可隨血流到達肝臟，導致肝膿腫形成[15]。本研究病例在入院前1個月有肛周膿腫病史，隨后引發HvKP肝膿腫，并發血流感染及肺部感染。實驗結果顯示，來自膿液、血液及痰液的肺炎克雷伯菌均為K1血清型和ST23型，提示為同一來源，因此我們推測可能均來自于入院前的肛周膿腫。

HvKP感染引起的肝膿腫侵襲綜合征，常表現為急性起病、進展迅速、病情重、預后差，死亡率為4%～11%。早期診斷、關注器官播散、及時規范治療，是預防不良預后發生的關鍵。其首要治療策略是盡早進行肝膿腫穿刺引流及外科手術治療，此外還需積極抗感染治療及治療肝外播散灶。HvKP對第三代頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物及碳青霉烯類抗生素均有較高敏感性。《熱病》及美國感染病學會復雜性腹腔內感染診治指南建 議[15-16]，輕、中癥患者可首選頭孢曲松，重癥患者則直接選用碳青霉烯類藥物治療。靜脈應用抗菌藥物治療至體溫正常或血常規WBC恢復正常后，可改為口服抗菌藥物的序貫治療。

本研究病例入院時病情危重，急診行肝膿腫開窗引流及腹腔沖洗術，術后給予可覆蓋革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌的抗菌藥物（美羅培南和萬古霉素）行經驗性抗感染治療。術后2 d，血培養、痰細菌培養、術中腹腔引流膿液及肝膿腫引流膿液細菌培養、左上肢分泌物細菌培養結果均為肺炎克雷伯菌。根據病原培養及藥敏試驗結果，停用針對革蘭陽性球菌的萬古霉素。考慮其左上肢氣性壞疽、急性骨筋膜室綜合征情況，懷疑產氣莢膜梭菌感染且不排除厭氧菌感染，故加用針對厭氧菌的甲硝唑及針對氣性壞疽的青霉素。由于患者全身感染情況嚴重，美羅培南調整為2 g每8小時 1次，同時予對癥支持治療。隨后左上肢膿液經多次培養結果均為肺炎克雷伯菌，遂停用青霉素，采用美羅培南聯合甲硝唑治療。經積極治療后，患者仍反復發熱，復查炎性指標仍偏高，左前臂創口予清創、抗感染治療后仍有滲液，伴壞疽。因患者病情未見明顯好轉，于入院36 d后行左上肢截肢手術。術后患者血常規及炎性指標均較前好轉，腹部CT檢查提示肝膿腫較前吸收，胸部CT檢查示兩肺病灶較前好轉，提示抗感染治療有效，痰液及膿液復查培養均陰性，予出院。

本研究病例為糖尿病患者，根據其病例資料及病情進展過程推測，定植于腸道的HvKP首先引發肛周膿腫，隨后病原菌入血引發肝膿腫、肺膿腫、左上肢急性骨筋膜室綜合征，并迅速發展為膿毒癥，病情危重。在該患者診療過程中，肝膿腫侵襲綜合征診斷及時，并選用美羅培南抗感染治療及在第一時間行肝膿腫穿刺引流，治療規范。在左上肢急性骨筋膜室綜合征治療中，由于不能排除厭氧菌混合感染，且對抗厭氧菌感染常用抗生素了解不全面，故采用了美羅培南聯合甲硝唑的治療方案。目前臨床治療厭氧菌感染通常經驗性使用廣譜抗菌藥物，主要包括β內酰胺類、β內酰胺類-β內酰胺酶抑制劑復方制劑、甲硝唑、氯霉素、克林霉素、大環內酯類、四環素和喹諾酮類等。美羅培南為β內酰胺類抗生素，體外試驗及臨床應用均表明其對包括厭氧菌在內的許多微生物具有較好抗菌活性。單獨使用美羅培南進行治療厭氧菌感染成功的報道也屢見不鮮，因此本病例可單獨使用美羅培南抗感染治療而無需聯用甲硝唑。目前，大多數HvKP對常用抗生素敏感性較高。但隨著抗菌藥物大量使用，耐藥HvKP已出現，尤其是耐碳青霉烯類抗生素HvKP（CRHvKP）的出現給臨床治療帶來巨大挑戰。因此，在及時規范治療HvKP肝膿腫侵襲綜合征的同時，要加強CR-HvKP檢測及醫院感染防控措施，防止CR-HvKP感染流行。