沙庫巴曲纈沙坦和依那普利治療心力衰竭的藥物經濟學評價（基于Markov模型）

宮 雪

心力衰竭已成為全球共同的醫療衛生問題，在發達國家心力衰竭患病率為1.5%～2.0%[1]，發展中國家患病率約為0.9%，我國現有450 萬心力衰竭患者，且每年有50 萬新發患者[2]。心力衰竭嚴重影響患者的生命質量，雖然近年來在心力衰竭的藥物治療方面取得了很大進展，例如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）聯合β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的治療方案使心力衰竭患者死亡率有所下降，但心力衰竭的5年病死率仍高于50%[3]，因此研發新型治療藥物已成必需。沙庫巴曲纈沙坦作為第一個腦啡肽酶及腎素-血管緊張素系統的雙效抑制劑已應用于臨床。2009—2012年在全球47 個國家的1 043 個臨床中心開展的PARADIGM-HF 研究，比較了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利在射血分數降低型心力衰竭患者中的療效差異，研究發現，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比可進一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風險20%，同時其耐受性、安全性也更好[4]。多項真實世界研究比較沙庫巴曲纈沙坦與標準治療藥物ACEI/ARB 的療效差異，結果顯示該藥物能顯著降低全因死亡率及心力衰竭再住院風險[5-9]。即不論是在前瞻性的臨床研究，還是在真實世界中，沙庫巴曲纈沙坦均能顯著改善患者心功能分級，降低心力衰竭患者臨床終點（死亡、心力衰竭再住院）發生風險。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[10]推薦對于紐約心臟協會心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的心力衰竭患者以沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB。對于心力衰竭患者，既安全又有效的沙庫巴曲纈沙坦是一個很好的治療藥物，但心力衰竭患者需終生服藥，既要考慮藥物的療效，也要考慮成本，所以對其進行藥物經濟學分析是必不可少的。因此，本研究基于全球PARADIGM-HF 研究，采用Markov 模型分析方法，對長期應用沙庫巴曲纈沙坦與依那普利兩種藥物治療心力衰竭進行藥物經濟學評價，以期為心力衰竭藥物治療方案選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數據基于PARADIGM-HF 研究[11]，從包括我國在內的全球47 個國家的1 043 個臨床中心，最終納入8 399 例慢性心力衰竭患者，其中沙庫巴曲纈沙坦組4 187 例，依那普利組4 212 例，平均隨訪27 個月，平均年齡63 歲。入選要求心功能分級Ⅱ～Ⅳ級（紐約心臟協會心功能分級）、左心室射血分數（LVEF）≤35%、腦鈉肽（BNP）≥150 ng/L 或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 ng/L，若12 個月內曾因心力衰竭住院則需BNP≥100 ng/L 或NT-proBNP≥400 ng/L。

1.2 方法

1.2.1 構建Markov 模型根據研究目的及慢性心力衰竭的自然病程，參考相關文獻[12-13]，結合各狀態間相互轉移概率的可獲得性，將模型設為無進展生存、住院和死亡3 種狀態，其中死亡狀態設為吸收態，各狀態相互轉化（圖1）。

圖1 心力衰竭患者Markov 模型結構

循環周期設置為一年，因研究對象平均年齡為63 歲，故將循環周期數設為40。為檢驗本研究結果的穩定性，對沙庫巴曲纈沙坦和依那普利各狀態成本、健康效用值及貼現值進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析假設成本基線升高或降低25%，各狀態健康效用值升高或降低10%，貼現敏感性分析范圍為0%～8%[14]，通過二階Monte Carlo 模擬（模擬2 000 次）對模型進行概率敏感性分析，假設各狀態間的轉移概率服從Dirichlet分布，效用值服從Beta 分布，成本數據服從Gamma分布，采用TreeAge Pro 2011 軟件繪制Markov 模型，并進行回乘、Markov 隊列、敏感性分析。

1.2.2 成本參數從全社會角度估計成本，考慮以下直接醫療成本：沙庫巴曲纈沙坦方案和依那普利方案每年的藥物治療費用，藥物不良反應產生的費用以及因心力衰竭導致的住院費用。

藥物治療成本及住院成本：通過國家藥品監督管理局認證的網絡藥品交易平臺收集研究所需全部藥品價格信息，根據不同生產廠商和規格折算出每毫克藥品價格中位數，根據PARADIGM-HF 研究數據，依那普利，10 mg/次，2 次/d，沙庫巴曲纈沙坦，200 mg/次，2 次/d，其他治療藥物包括β 受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑等成本根據《心力衰竭合理用藥指南（第2 版）》[15]推薦劑量結合PARADIGM-HF研究兩組各藥使用權重進行估算，獲得總體藥物治療成本，具體用法用量、藥品成本見表1。根據文獻報道，心力衰竭患者平均一次住院費用為39 063.88元[16]，平均每年住院次數為1.03 次[17]，因此每例心力衰竭患者平均每年住院總費用為40 235.80 元。

表1 藥物治療成本(元/年)

不良反應成本：本研究考慮PARADIGM-HF 研究報告的所有不良事件，計算每種不良反應事件發生率的加權平均值，通過德爾菲專家咨詢法獲得低血壓或咳嗽患者需要額外的2 次門診基本復查；輕度血管性水腫患者（不治療或僅使用抗組胺藥）除抗組胺藥的費用外，還需要2 次門診基本復查；出現嚴重血管性水腫患者（未住院）除了糖皮質激素等藥物治療費用外，還需要3 次門診基本復查，因血管性水腫而住院的患者在住院模型中被排除，不予考慮；血清肌酐升高的患者需要2 次額外的門診基本復查和腎功能血液檢查；血清鉀升高的患者需要額外的兩次門診基本復查和離子血液學檢查。門診基本復查65 元/次，腎功能血液檢查90.61 元/次，抗組胺藥17.53 元/次，糖皮質激素藥16.92 元/次，離子血液學檢查109.33 元/次。具體各組不良反應所需成本見表2。

表2 不良反應成本

1.2.3 健康效用及轉移概率本研究根據PARADIGM-HF 研究，對兩組各狀態健康效用值賦權重，紐約心臟協會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的效用值來源于國內大型研究結果[17]。各狀態健康效用值見表3。

表3 各狀態健康效用值（QALYs）

本研究各組的心血管死亡率及心力衰竭住院率來自PARADIGM-HF 研究，各狀態間的轉移概率通過發生率和概率轉換公式獲得[18]。

1.2.4 閾值標準及貼現本研究采用3 倍人均國內生產總值（GDP）作為成本-效果閾值，從國家統計局公布的數據獲取2019年我國人均GDP 為71 000 元，即意愿支付閾值為213 000 元，成本和健康產出的貼現率設為5%[14]。

2 結果

2.1 成本-效用分析

模型的結果顯示，40 個循環周期后，沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組相比效用增加1.06 QALYs，成本增加121 772.76 元，增量成本-效用比為114 879.96 元/QALY，成本-效用分析結果見表4。

表4 成本-效用分析

2.2 敏感性分析

單因素敏感性分析結果顯示沙庫巴曲纈沙坦每年治療費用和沙庫巴曲纈沙坦組無進展狀態效用值對模型結果穩定性影響最大，其他參數如依那普利每年治療費用、住院費用和貼現率等對模型結果影響較小。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析的卷風圖

概率敏感性分析結果顯示當意愿支付閾值為213 000 元/QALY 時（2019年我國3 倍人均GDP），沙庫巴曲纈沙坦組100%具有成本-效用。不同意愿支付閾值下沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組相比獲得凈效益的概率見圖3。

圖3 概率敏感性分析可接受曲線

3 討論

目前在我國沒有設定成本-效用閾值，根據世界衛生組織關于藥物經濟學評價的推薦意見：增量成本-效果比（ICER）＜1 倍人均GDP，極具成本-效果；1 倍人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP，具有成本-效果；ICER＞3 倍人均GDP，不具有成本-效果[19]。本研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組與依那普利組相比，增量成本-效用比低于我國3 倍人均GDP，因此可以認為，與依那普利治療方案比較，沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭更經濟，這與其他學者報道的研究數據一致。國內關于沙庫巴曲纈沙坦的藥物經濟學評價相關研究目前還沒有，國外相關研究較多，例如van der Pol 等[20]的研究表明，假設意愿支付閾值為18 250 歐元/QALY，在成本-效益可接受曲線上，沙庫巴曲纈沙坦治療方案最具有成本-效益，此研究同時計算了德國的ICER 與之前公布的歐洲成本-效益分析相比較，研究者認為在德國沙庫巴曲纈沙坦更具有成本-效益。Borges 等[21]的研究表明，在葡萄牙沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，可使預期壽命延長0.5年，質量調整生命年（QALYs）增加0.4年，ICER 為22 702 歐元/QALY，沙庫巴曲纈沙坦是一種具有成本-效益的治療方案。這兩項研究報道了沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比更具經濟性。

本研究存在一定局限性，使用的是來自PARADIGM-HF 研究的臨床療效數據，國外人群與國內人群在生理體質特征上存在一定差異，心血管死亡率和與心力衰竭相關的住院率會存在一定偏差。此外，本研究僅考慮了直接醫療成本中的藥品成本及不良反應處理成本，沒有考慮其他成本。相關研究還有待深入。