血清人附睪蛋白4水平及ROMA指數對CA125升高卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價值

周云 于愛軍 吳宇辰 徐祥劍 劉芳

卵巢癌是女性生殖系統常見的三大惡性腫瘤之一，其死亡率居婦科惡性腫瘤之首[1]。近年來，隨著社會經濟的發展和婦女生育率的降低，卵巢癌的臨床發病率呈逐年上升趨勢[2]。卵巢癌發病隱匿，早期癥狀不明顯且與卵巢良性疾病較難鑒別，大部分患者在就診時已為晚期，錯過了最佳治療時機，5年生存率僅為30%[3]。CA125是目前臨床上廣泛應用的腫瘤標志物，對卵巢癌的診斷靈敏度高達0.9[1，4]。然而，CA125在不少婦科良性疾病患者中也會升高[5]，如子宮內膜異位癥、盆腔炎、卵巢良性腫瘤等，因此CA125水平并不能準確鑒別卵巢良、惡性病變。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4,HE4）是一種新型的腫瘤標志物，有研究發現，HE4鑒別診斷卵巢良、惡性疾病的價值優于CA125[6-7]。卵巢癌風險預測模型（risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA）是近年來提出的，是結合患者的月經狀態，通過血清CA125和HE4水平計算得出，推薦用于卵巢惡性病變的風險評估[8]。本研究旨在探討血清HE4水平及ROMA指數在鑒別診斷CA125水平升高的卵巢良、惡性腫瘤中的價值，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年6月至2021年6月浙江省腫瘤醫院婦瘤外科首診手術治療的卵巢惡性腫瘤患者97例（惡性組），年齡14～81歲，中位年齡49歲；絕經前35例，絕經后62例；漿液性腺癌73例，黏液性腺癌11例，子宮內膜樣腺癌9例，癌肉瘤2例，鱗狀細胞癌1例，透明細胞腺癌1例；臨床分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期13例，Ⅲ期32例，Ⅳ期20例。納入標準：（1）所有患者均為初診病例，在入院前無任何治療；（2）所有患者在入院后均行手術治療且術后病理檢查診斷為卵巢惡性腫瘤；（3）有完整的臨床資料。排除標準：（1）患者在外院已行新輔助化療或局切術；（2）患者既往有其他臟器惡性腫瘤病史；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）患者的臨床資料不完整。另選浙江省腫瘤醫院同期住院治療的卵巢良性腫瘤61例（良性組），年齡20～83歲，中位年齡53歲；絕經前34例，絕經后27例；卵巢子宮內膜異位囊腫23例，卵巢黏液性囊腺瘤14例，卵巢囊性成熟性畸胎瘤13例，卵巢漿液性囊腺瘤8例，卵巢卵泡膜細胞瘤3例。兩組患者年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經浙江省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準（倫理批件號：IRB-2021-350號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 所有患者均于手術前采集清晨空腹靜脈血4 ml，于室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min后分離血清，避免脂濁和溶血。

1.2.2 血清CA125及HE4水平的檢測 血清CA125水平采用化學發光法檢測（雅培公司生產的i4000化學發光免疫分析儀，試劑盒為雅培公司的專用配套產品，批號：24020M800）。血清HE4水平采用電化學發光法檢測（羅氏公司生產的e602電化學發光免疫分析儀，試劑盒為羅氏公司的專用配套產品，批號：47818801），嚴格按照儀器及其配套試劑盒的說明書操作。本研究根據試劑盒提供的參考范圍設定CA125＞35 U/ml、HE4＞140 pmol/L為陽性判斷標準。

1.2.3 ROMA指數的計算 根據患者的月經狀態，將治療前的CA125和HE4檢測結果導入公式計算ROMA指數值。參照文獻[9]，判定絕經前ROMA指數臨界值為11.4%，絕經后ROMA指數臨界值為29.9%，超出臨界值判定為陽性。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗進行數據的正態性檢驗，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用ROC曲線確定血清HE4水平和ROMA指數診斷CA125陽性的卵巢惡性腫瘤的AUC。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數的比較 與良性組相比，惡性組的血清CA125和HE4水平及ROMA指數均升高，差異均有統計學意義（均 P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數的比較

2.2 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數的陽性率比較 惡性組的血清CA125和HE4水平及ROMA指數的陽性率均明顯高于良性組，差異均有統計學意義（均P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數的陽性率比較[例（%）]

2.3 血清CA125陽性的卵巢良、惡性腫瘤患者的血清HE4和ROMA指數比較 14例CA125陽性的良性組患者血清HE4水平均為陰性，ROMA指數陽性率為42.9%；83例CA125陽性的惡性組患者血清HE4水平和ROMA指數的陽性率分別為73.5%和95.2%。同時，血清CA125陽性的惡性組血清HE4水平和ROMA指數明顯高于良性組，差異均有統計學意義（均P＜0.01），見表3。

表3 血清CA125陽性的卵巢良、惡性腫瘤患者的血清HE4和ROMA指數比較

2.4 CA125陽性患者血清HE4水平和ROMA指數診斷卵巢惡性腫瘤的價值 結果發現，CA125陽性時，血清HE4診斷卵巢惡性腫瘤的AUC為0.941（95%CI：0.895～0.988），見表4、圖1。CA125 陽性患者的 ROMA指數診斷卵巢惡性腫瘤的AUC分別為絕經前0.897（95%CI：0.793～1.000）、絕經后 0.937（95%CI：0.872～1.000），見表4、圖2、3。

表4 CA125陽性患者血清HE4和ROMA指數診斷卵巢惡性腫瘤的價值

圖1 CA125陽性時血清HE4水平診斷卵巢惡性腫瘤的ROC曲線

圖2 CA125陽性時ROMA指數診斷絕經前卵巢惡性腫瘤的ROC曲線

3 討論

腫瘤的發生、發展是一個多因素的復雜過程。近年來，血清腫瘤標志物的檢測廣泛開展，在惡性腫瘤的早期診斷、病情評估、療效評價、預后判斷及復發轉移的預測中具有一定的臨床價值。CA125來源于胚胎發育期體腔上皮細胞，常用于上皮性卵巢癌的篩查，但在許多卵巢良性疾病中血清CA125也會升高。Moore等[10]分析了166例卵巢良性腫瘤患者的血清生物標志物，結果發現大多數子宮內膜異位癥患者和部分盆腔炎患者血清CA125水平也會升高，且升高的程度與疾病的嚴重程度呈正相關；Huhtinen等[11]研究也發現，卵巢子宮內膜異位癥患者血清CA125水平存在不同程度的升高。說明血清CA125對卵巢癌的診斷特異度并不理想。本研究結果顯示，61例卵巢良性疾病患者中有14例出現了血清CA125陽性，假陽性率達到了23.0%（14/61），與謝服役等[12]結論相似。這表明，僅根據血清CA125不能準確的鑒別卵巢腫瘤的良、惡性，CA125并非診斷卵巢惡性腫瘤的最佳標志物。

HE4是新型的腫瘤標志物，近年來大量的研究發現[13-15]，HE4在多種惡性腫瘤如漿液性卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肺腺癌、食管癌等患者中呈高表達。多項臨床研究顯示，HE4用于卵巢癌診斷的價值優于CA125[16-18]。Li等[19]研究發現，血清 HE4在 CA125升高的卵巢良性疾病中的陽性率僅為10.5%，且在23例CA125＞400 U/ml的卵巢良性疾病中僅4例出現HE4陽性表達。而本研究結果顯示，14例CA125陽性的卵巢良性腫瘤患者血清HE4水平均陰性。ROC曲線分析顯示，在CA125水平陽性的卵巢腫瘤患者中，血清HE4診斷卵巢惡性腫瘤的 AUC 為 0.941（95%CI：0.895～0.988）。這說明血清HE4在鑒別CA125陽性的卵巢良、惡性疾病中具有很好的臨床價值。

圖3 CA125 陽性時ROMA 指數診斷絕經后卵巢惡性腫瘤的ROC曲線

ROMA指數是考慮了患者的月經狀態，將血清CA125和HE4水平通過特定公式計算得到，主要用于卵巢癌的風險評估[20]。本研究結果顯示，無論CA125是否陽性，惡性組的ROMA指數和陽性率均顯著高于良性組。ROC曲線顯示，CA125水平陽性的卵巢腫瘤患者ROMA指數也具有較好的診斷價值，絕經前、后AUC值分別為0.897和 0.937，由此可見，ROMA指數在絕經后CA125水平陽性的卵巢腫瘤患者中優于HE4，但在絕經前的患者中不如HE4。因此，對于CA125水平升高的卵巢腫瘤患者，筆者推薦聯合應用血清HE4以及ROMA指數，尤其是對絕經前患者。

綜上所述，HE4和ROMA指數對卵巢良、惡性腫瘤鑒別診斷的價值優于血清CA125，尤其是在鑒別CA125陽性的卵巢疾病時，更具臨床價值，值得推廣。