抗生素對貝伐珠單抗治療轉移性結直腸癌療效的影響

益東晉

勝利石油管理局濱海醫院，山東東營 257237

結直腸癌（CRC）是臨床上常見的癌癥疾病之一，癌癥僅存在于淋巴結或是結腸內位置時，臨床可采取手術對癥干預， 術后是否開展化療治療對患者未來5 年的生存質量無較大影響[1]。一旦患者的結直腸癌出現遠處轉移時，臨床治愈率較低，5 年生存率不足10%[2]。 所以，對于晚期結直腸癌患者均給予氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑等藥物進行化療，通過單獨藥物化療或是聯合化療可緩解患者的病情，延長患者的生存周期。有報告指出，受到患者耐藥性和藥物不良反應的影響， 化療效果存在一定差異化[3]。貝伐珠單抗是臨床上新興出現的靶向化療藥物，其作為一種人源化單克隆抗體， 多能抑制腫瘤病灶的產生和發展，及時消除了腫瘤細胞等，進一步保證了疾病的治療效果[4]。而受到人類機體菌群差異的影響，臨床是否使用抗生素藥物輔助治療以及對臨床患者生存質量的影響需進行深度探究[5]。該文便利選取2019年8 月—2021 年8 月收治的貝伐珠單抗治療的187例結直腸癌患者進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利抽取醫院收治的貝伐珠單抗治療的187 例結直腸癌患者進行分析，男101 例、女86 例；年齡38~74 歲，平均（56.31±2.44）歲。

臨床依據患者貝伐珠單抗干預期間由于泌尿系統感染、肺部感染、呼吸道感染等靜脈滴注抗生素或是口服抗生素藥物，用藥時間在3 d 及以上，總結抗生素的使用在疾病預后質量中的相關影響， 給予回歸分析， 并分析貝伐珠單抗治療期間對疾病效果的影響。 其中，所使用的抗生素包括硝基咪唑類、喹諾酮類、磺胺類、四環素類、大環內酯類、頭孢菌素類、青霉素類。

1.2 方法

一線化療方案是指FOLFOX4 方案、mFOLFOX6方案、FOLFIRI 方案、XELOX 方案單純化療。

二線化療方案則是在一線化療方案上加用貝伐珠單抗化療。

貝伐珠單抗（國藥準字S20170035；規格：100 mg:4 mL）：用藥方式為靜脈輸注，用藥時間在30~90 min，劑量為5 mg/kg，每半個月重復用藥一次；隨后用藥劑量更改為7.5 mg/kg， 靜脈輸注30~90 min，21 d 重復用藥一次。

FOLFOX4 方案：給予患者奧沙利鉑（國藥準字H20050962；規格：100 mL∶0.1 g）藥物，劑量為85 mg/m2,靜脈輸注2 h，第1 天給藥；靜脈輸注注射用亞葉酸鈣（國藥準字H20045530；規格：200 mg）藥物，劑量為200mg/m2,用藥時長為2 h，第1~2 天給藥，同時給予氟尿嘧啶（國藥準字H20051137；規格：0.25 g），劑量為400 mg/m2,用藥時長2 h，第1~2 天給藥；隨后氟尿嘧啶劑量更改為600 mg/m2, 用藥22 h， 第1~2 天給藥，每半個月重復一次。

mFOLFOX6 方案：臨床需給予患者85 mg/m2,奧沙利鉑，靜脈輸注2 h，第1 天給藥；隨后給予亞葉酸鈣，劑量為200 mg/m2,靜脈輸注2 h，第1~2 天給藥，給予氟尿嘧啶藥物，靜脈輸注2 h，劑量400 mg/m2,靜脈輸注2 h，第1 天給藥；更改氟尿嘧啶藥物劑量為2 400 mg/m2,用藥時長在48 h 左右，每半個月重復給藥一次。

FOLFIRI 方案：給予患者伊立替康（國藥準字號H20123181）藥物，劑量為180 mg/m2,靜脈輸注1.5 h，隨后給予亞葉酸鈣，靜脈輸注2 h，第1~2 天給藥，劑量為200 mg/m2,氟尿嘧啶靜脈輸注2 h，第1~2 天給藥，劑量為400 ng/m2，隨后更改劑量為2 400 mg/m2，堅持給藥48 h，每半個月重復給藥一次。

XELOX 方案：給予患者靜脈輸注奧沙利鉑2 h，第1 天給藥，劑量為130 mg/m2，同時進服卡培他濱（國藥準字H20073024； 規格：0.5 g×12 s ）， 劑量在1 000 mg/m2以下，850 mg/m2以上， 第1~14 天給藥，每21 天重復用藥一次。

1.3 觀察指標

總結影響臨床治療效果的單因素和多因素指標，并對抗生素使用的影響進行總結。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；單因素分析存在統計學意義的指標開展Logistic 回歸分析，明確有意義的數據。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 結直腸癌患者預后質量影響因素分析

單因素分析中發現抗生素的使用情況、 原發灶手術、BMI 指數、ECOG 情況與患者的預后質量相關（P＜0.05）；采取多因素分析后，抗生素的使用情況是預后質量的獨立預測因子。 見表1。

表1 結直腸癌患者預后質量影響因素分析Table 1 Analysis of factors influencing the quality of prognosis in patients with colorectal cancer

2.2 一線化療使用抗生素效果對比

89 例貝伐珠單抗一線治療的患者，對比疾病控制率、客觀緩解率差異無統計學意義(P＞0.05)；而患者的mPFS、mOS 指標對比差異有統計學意義 (P＜0.05)。 見表2。

表2 一線化療使用抗生素的效果對比Table 2 Comparison of the effects of antibiotics in first-line chemotherapy

2.3 二線化療使用抗生素效果對比

56 例貝伐珠單抗二線治療的患者， 對比疾病控制率、客觀緩解率差異無統計學意義(P＞0.05)；而患者的mPFS、mOS 指標對比， 差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表3。

表3 二線化療使用抗生素的效果對比Table 3 Comparison of the effect of antibiotics in second-line chemotherapy

3 討論

結直腸癌是世界惡性腫瘤疾病中的男性第二大常見腫瘤，女性第3 位常見腫瘤，多數患者發病于腺瘤性息肉， 隨著疾病進展發展為晚期腺瘤且存在高度不典型表現，最后轉變為浸潤性癌[6-7]。隨著醫學水平的進步， 人們逐漸意識到實體瘤的生長和存活需以新血管形成作為基礎， 在涉及血管生成的內皮細胞信號轉導機制成為疾病研究的重點[8-11]。

據統計可知， 結直腸癌疾病在我國臨床上具有較高的發生率和病死率，多數患者在晚期確診，導致腫瘤轉移到其他器官，無法采取手術方式治療，未來5 年生存率在10%以下[12]。 所以，對于這類晚期結直腸癌患者多采取延長生命周期、改善臨床癥狀、提升生存質量為主[13]。

有報告指出， 采取奧沙利鉑方案對患者進行化療干預和采取伊立替康進行化療干預的臨床效果無顯著差異， 但采取貝伐珠單抗和氟尿嘧啶聯合可提升患者的生存周期[14]。 對于轉移性結直腸癌患者，單純給予氟尿嘧啶化療和其他化療相比， 在傳統化療的基礎上加以氟尿嘧啶可有效提升臨床效果， 進一步延長患者的總生存期[11]。 貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體， 其可通過幾何VEGF-A， 抑制其與VEGF 受體互相作用，從而減少腫瘤因子的產生，局部控制疾病進展的作用[15]。

國內外多項試驗指出， 對于晚期結直腸癌患者預后質量的獨立因素分析可知，聯合靶向治療、轉移腫瘤器官、發病位置、臨床腫瘤分期、ECOG 分數等對預后存在一定影響[12-13]。 該次研究結果顯示，采取生存分析后，單因素分析可知抗生素的使用、手術情況、BMI 指數、ECOG 評分與患者的總生存期相關。貝伐珠單抗在一線、二線治療中，患者是否使用抗生素與疾病控制率緩解率差異無統計學意義（P＞0.05）。該文研究結果中，單因素分析可知抗生素的使用、手術情況、BMI 指數、ECOG 評分與患者的總生存期相關；多因素分析指標顯示，抗生素的使用情況屬于獨立預測因子；采取貝伐珠單抗在一線、二線治療中，患者是否使用抗生素與疾病控制率緩解率差異無統計學意義(P＞0.05)；一線治療89 例中的ORRn 為25.8%，DCRn 為89.9%，mPFS（11.33±2.25）個月，mOS（23.12±4.36）個月，患者的mPFS、mOS 指標對比差異有統計學意義(P＜0.05)；二線治療的56 例病例中，ORRn 為10.7%，DCRn 為69.6%，mPFS （12.12±1.25） 個月，mOS（25.56±2.59）個月，患者的mPFS、mOS 指標對比差異有統計學意義(P＜0.05)。 王偉成等[16]的研究結果中，患者ORR 為23.3%，DCR 為80.2%，貝伐珠單抗聯合一線化療46 例、二線化療27 例、三線化療13例，其ORR 依次為32.6%、18.5%、0.00%，其DCR 依次為87.0%、74.1%、69.2%， 中位疾病無進展生存期依次為9.1 個月、5.0 個月、4.4 個月， 中位總生存期19.2 個月、10.0 個月、8.9 個月。和該文研究結果具有部分相似性，說明該文研究結果具有可靠性。

綜上所述， 在貝伐珠單抗治療結直腸癌患者中應用抗生素后可縮短一線二線治療患者的PFS 和OS，改善腸道內菌群微環境，對于單因素分析可知，性別、年齡、腫瘤分化情況、轉移器官例數、發病位置對于臨床效果和生存周期無顯著影響； 而抗生素的使用、BMI 指數、ECOG 指標均屬于結直腸癌采取貝伐珠單抗治療的獨立影響因素。 另外，需要注意，如果患者在治療期間因感染具備用藥指征，則應給予抗生素治療，進而有效控制感染，保證患者的治療效果。