競爭風險模型在腸造口旁疝發病風險及影響因素分析中的應用

丁 敏，吳 燕*，高 鍵，齊碧蓉，孫 懿，浦靜芝

1. 復旦大學附屬中山醫院護理部，上海 200032 2. 復旦大學附屬中山醫院營養科，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫院普通外科，上海 200032

造口旁疝（parastomal hernia，PSH）是腸造口部位的切口疝，是永久性腸造口最常見的并發癥之一［1-2］。盡管大部分情況下PSH的初期癥狀并不明顯，但它可能會導致危及生命的并發癥，例如腸梗阻、腸壞死或穿孔［3］。對于無癥狀患者可以進行保守治療，但仍有30%～70%的患者需要手術干預［4］。因此，預防PSH對于提高腸造口患者生活質量和防止進一步嚴重的并發癥至關重要。PSH以術后的1～2年內發生率最高，因此目前關于PSH發生風險的評估通常采用Cox比例風險回歸模型和Kaplan-Meier估計［5-6］。經典Cox回歸分析和Kaplan-Meier估計雖考慮了疾病結局和生存時間這兩個因素，但無法有效處理針對多個狀態的資料［7］。然而在醫學研究中觀察到的終點很少是單一的，通常是有多個終點。競爭事件的發生“阻斷”了感興趣事件的發生，二者之間形成了“競爭關系”。而Kaplan-Meier估計和Cox回歸則將其他競爭事件視為刪失，可能會導致估計偏高甚至與事實相悖的結論，也稱為競爭風險偏倚［8-9］。因此，有必要使用競爭風險模型來處理多個最終事件［10］。 基于此，本研究進行了回顧性隊列研究，通過競爭風險模型的方式來調查PSH的累計發病風險和PSH發生的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月1日至2019年12月31日于復旦大學附屬中山醫院實施腸造口術患者的病歷資料，其間共納入735例腸造口患者。本研究已獲復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準（倫理編號：B2020-417R）。納入標準：手術時年齡≥18歲；接受腸造口手術。排除標準：患者及主要照顧者均認知、理解功能異常。

1.2 資料來源 通過病史和“病人全息視圖”系統獲得患者信息。一般資料（如年齡、性別）通過病史首頁（入院記錄）獲得；身高、術前體質量、術后體質量通過體溫單獲得，一般患者入院當日及時記錄（術前），術后3 d常規記錄，再根據公式計算術前BMI、術后BMI；手術相關資料（比如造口手術原因、造口部位、手術日期）通過手術記錄獲得，同時根據科室醫生的手術方式（詢問法）側面驗證。

1.3 結局指標評定 PSH被診斷為在患者直立、仰臥并進行Valsalva動作的情況下，造口附近可檢測到隆起。當臨床懷疑疝時，使用Valsalva動作在仰臥位進行CT掃描可予以確認。在本研究中主要通過如下方式獲得確切的診斷結果：添加微信發送照片（請專業人士進行診斷，一般較明顯的PSH可當場確認）；隱匿型/不確定型通過患者術后常規體檢CT確診/請患者前往醫院就診；部分患者直接實施PSH修補術從而確診。

1.4 生存分析事件的定義 本研究的主要終點是發生有癥狀或無癥狀的PSH，次要終點包括死亡、回納（將外置于腹腔外的腸管回納入腹腔）和失訪。在Fine-Gray模型中，感興趣的結局事件為患者發生PSH（PSH組）。競爭事件被定義為阻止感興趣事件發生的事件，即患者發生PSH之前死亡（死亡組）及回納（回納組）。在發生結局事件和競爭事件之前失訪的患者，以及既沒有發生結局事件也沒有發生競爭事件的患者，被定義為刪失事件（正常組）。生存時間被定義為從腸造口術后到發生PSH的時間。隨訪截止日期為2021年4月30日。

1.5 質量控制措施 資料收集過程中及時核對調查表填寫的完整性，如有缺失及時補充，24 h內雙人核對錄入數據庫。隨訪過程中通過多重重疊法保證數據的真實性和可靠性：第1條途徑為“電話訪問”獲得初步結果；第2條途徑為“微信”，住院期間或電話訪問后添加微信讓患者發送圖片來初步判斷；第3條途徑為患者出院后常規的體檢報告（側面驗證）；第4條途徑為復旦大學附屬中山醫院的“病人全息視圖”系統，捕捉患者每次來我院的就診記錄（包括回納時間以及結局事件的發生時間等）；第5條途徑為家屬聯系，從家屬提供信息來大致判斷患者死亡/失訪的時間。

1.6 統計學處理 連續數據表示為±s，分類數據表示為頻率和百分比。使用單變量和多變量Cox比例風險模型和向前逐步消除法研究與PSH發生相關的影響因素。使用Kaplan-Meier估計分析計算PSH的年發病率。Fine-Gray模型旨在擬合興趣事件的累計發生率，適用于個人風險預測研究，傾向于估計疾病風險和預后，適用于建立臨床預測模型和風險評分。在對競爭風險的分析中，將死亡及回納作為競爭事件。使用累計發生函數（cumulative incidence function，CIF）進行單變量分析以顯示每個事件的概率，使用Gray檢驗來估計組間CIF的差異。使用SPSS（24.0版本）和R統計軟件（4.0.4版本）進行統計學分析。“cmprsk”軟件包用于構建模型。檢驗水準（α）為0.05。

2 結果

2.1 研究對象的臨床特征 654例結直腸癌患者和81例非結直腸癌患者于復旦大學附屬中山醫院接受腸造口術（表1）。其中，262例進行了腹腔鏡手術，418例進行了機器人手術，55例進行了開腹手術。研究隊列中，男性466例（63.40%），女性269例（36.6%），平均年齡（61.6±11.9）歲。其中，高血壓患者227例、糖尿病患者104例、呼吸系統疾病患者22例、前列腺肥大患者18例、肝臟疾病患者29例、有激素用藥史11例。從計算機數據庫和醫療記錄中獲得患者的臨床數據、造口時的年齡、性別、合并癥、激素用藥史、BMI和造口術時的臨床信息。

表1 研究對象的總體臨床特征N＝735

2.2 結局資料及基線比較 在中位隨訪17.1（9.0, 36.5）個 月 期 間，136例（18.5%）發 生PSH。Kaplan-Meier分析（圖1）顯示，PSH出現的中位時間為10個月（95%CI 9.3～11.0）。在隨訪截止日期（2021年4月30日）之前未發生/未知PSH而中途退出者296例（死亡106例、失訪101例、回 納89例），發 生PSH者136例（PSH組），未發生PSH者303例（正常組）。年齡、術前BMI、高血壓、造口原因、手術時機、造口途徑、手術方式、造口部位、造口方式、造口性質、腹直肌和術前定位在5組間有明顯差異（P＜0.05，表2）。其中，年齡、術前BMI無論是作為連續型變量/分類變量分析差異均存在統計學意義；高血壓、結直腸癌、急診、經腹膜外造口和乙狀結腸造口在PSH的患者中更為常見。具體變量賦值見表3。

表2 研究對象基線特征比較

表3 各項影響因素賦值表

圖1 Kaplan-Meier法分析發生PSH的中位時間

2.3 Cox回歸模型分析PSH的影響因素 在Cox單因素分析中，年齡≥60歲、術前BMI≥25 kg/m2、 高血壓、前列腺肥大、經腹膜外造口和經腹直肌造口是與PSH發生相關的變量。在Cox多因素分析中，年齡≥60歲、術前BMI≥25 kg/m2和經腹膜外造口是PSH發生的獨立影響因素（表4）。

表4 Cox回歸分析腸造口患者發生PSH的危險因素

續表4

2.4 Fine-Gray模型分析PSH的影響因素 在Fine-Gray模型中，興趣事件為PSH（n＝136），而在隨訪截止日期之前發生死亡（n＝106）和回納（n＝89）的患者被定義為競爭事件（n＝195），失訪以及存活且未發生PSH的患者被作為刪失處理（n＝404）。單因素競爭風險分析采用Gray檢驗，結果顯示，年齡、術前BMI、高血壓、前列腺肥大、造口原因、造口途徑、手術方式、造口部位及造口方式與PSH相關（P＜0.05，表5）。多因素Fine-Gray模型的結果（表6）顯示，年齡≥60歲、術前BMI≥25 kg/m2、經腹膜外造口和乙狀結腸造口是腸造口患者發生PSH的獨立影響因素。

表5 單因素競爭風險分析采用Gray檢驗

表6 多因素Fine-Gray模型分析腸造口患者PSH發生的獨立影響因素

2.5 Kaplan-Meier估計和Fine-Gray模型評估PSH累計發生概率的比較 使用Kaplan-Meier生存函數與Fine-Gray模型來估計年齡、術前BMI、造口途徑和造口部位與PSH的年發病率的關系（表7）。同時使用Cox多因素回歸分析與Fine-Gray模型預測PSH的累計發生概率（表8），結果顯示，與Fine-Gray模型相比，Cox回歸模型高估了腸造口術后PSH的累計發生概率。使用Fine-Gray模型分析不同影響因素對PSH累計概率分布的影響見圖2。以“年齡”為例（圖2A），黑線和紅線分別表示年齡≥62歲和＜62歲PSH隨時間的累計發生概率，綠線和藍線分別表示年齡≥62歲和＜62歲競爭事件隨時間的累計發生概率。

表7 Kaplan-Meier法與Fine-Gray檢驗評估PSH發生率%

表8 基于多因素Cox回歸與多因素競爭風險模型預測PSH的累計發生率%

圖2 不同影響因素對PSH累計發生率分布的影響A：年齡；B：BMI；C：高血壓；D：前列腺肥大；E：造口原因；F：造口途徑；G：手術方式； H：造口部位；I：造口方式。

3 討論

醫學研究中，Logistic回歸只考慮結局事件是否發生，而未考慮出現該結局的時間長短，無論結局事件發生在隨訪早期或晚期，處理方式是一致的。但是有些疾病如惡性腫瘤，研究者不僅考慮結局是否發生，更需考慮觀察對象出現該結局的時間長短。臨床數據常表現為隨訪縱向生存資料（時間-事件數據）。Kaplan-Meier生存函數和Cox模型一直是用于醫學研究中時間-事件數據類型分析的主要模型，其中也包括腸造口患者PSH發生率的研究［5-6］。然而Cox模型排除了發生PSH之前死亡和回納的患者。醫學研究通常存在競爭風險，競爭風險被定義為阻止觀察感興趣事件或改變研究中感興趣結果發生概率的事件［11］。自從Fine-Gray引入競爭風險模型以來，它已被廣泛應用于臨床研究［12-13］。本研究中的興趣事件是腸造口患者發生PSH，而在PSH前發生死亡或回納則視為其競爭風險。與Kaplan-Meier估計和Cox模型相比，Fine-Gray模型能夠更準確地評估腸造口患者PSH的累計發生率。

3.1 腸PSH的發生風險 造口術后的隨訪時間是評估PSH發生率的重要影響因素。Sohn等［6］回顧性分析了165例因結直腸惡性腫瘤行永久性結腸造口的患者，中位隨訪36個月，有50例（30.3%）在中位時間14個月發生PSH，且女性或60歲以上人群的5年累計發病率高達57.1%～59.5%。然而，臨床報告中關于造口術后的隨訪時間差異很大，只有少數研究對患者進行了至少1年或更長時間的隨訪［14］。本次研究對735例腸造口患者隨訪的中位時間為17.1個月，有136例（18.5%）在中位時間10個月發生PSH。同時，基于Kaplan-Meier生存函數和Fine-Gray模型的分析也顯示，腸造口后PSH的累計發生概率隨著隨訪時間的增加而增加。

此外，本研究將Kaplan-Meier法與Fine-Gray模型得出的累計風險率進行了比較。在當競爭事件被視為截尾數據時，使用Kaplan-Meier方法計算的累積風險會比使用競爭風險模型計算的累積風險產生更大的影響，從而高估實際情況［15-16］。在一項基于老年房顫患者的隊列研究［17］發現，使用Kaplan-Meier方法估計的卒中發生率為7.5%，而使用Fine-Gray方法估計的發生率為5.4%，這意味著Kaplan-Meier方法相對高估了卒中發生率。Nolan等［18］在評估低創傷再骨折風險時也發現，Cox模型估計的骨質疏松患者的再骨折率要高于Fine-Gray模型的結果。與之前的競爭風險應用研究結果一致，本研究發現，Kaplan-Meier方法計算的PSH累積發生概率高于Fine-Gray方法獲得的累積發生概率。這可能是因傳統的Kaplan-Meier法將死亡和回納事件歸為刪失數據來處理，即死亡和回納患者不再有可能發生PSH，這最終會導致有偏倚的結論。在生物醫學研究中普遍存在生存數據競爭風險，在研究設計時需要考慮競爭風險的樣本量［19］，否則將導致過高估計事件發生概率和錯誤估計HR值。當競爭事件比例（本研究為26.53%）＞10%采用傳統方法可造成嚴重偏倚［20］。因此與Kaplan-Meier估計/Cox回歸相比，Fine-Gray模型可以更準確地評估腸造口患者PSH的累積發生風險。

3.2 腸PSH的影響因素 本研究使用多因素Cox回歸分析和多因素Fine-Gray模型均顯示，年齡≥60歲、術前BMI≥25 kg/m2和經腹膜外造口術是PSH發生的獨立影響因素。此外，多因素Fine-Gray模型顯示乙狀結腸造口也是PSH的獨立影響因素。一項對782名隨訪時間超過10年的患者的回顧性研究［21］表明，年齡是PSH發生的重要因素，尤其是在60歲以上的人群中。這可能是由于隨著年齡的增長，腹直肌的厚度逐漸減少所致。肥胖一直被認為是PSH的危險因素。BMI≥25 kg/m2在西方國家被歸類為超重，而在亞洲通常被定義為肥胖［22］。 一項基于158名直腸癌患者的研究［23］顯示BMI≥25 kg/m2是腸造口術后發生PSH的唯一危險因素。而且，肥胖會導致傷口感染的易感性［24］，而切口感染被認為是PSH的潛在危險因素［25-26］。在本研究中，BMI超過25 kg/m2被定義為肥胖，與先前的研究一致，控制圍手術期體重可能在預防腸造口術后PSH的預防方面有積極的臨床意義。

此外，一項對1048名患者進行的薈萃分析［27］指出，與經腹膜結腸造口術相比，腹膜外結腸造口術與較低的術后PSH發生率相關。然而，本研究結果卻顯示，經腹膜外結腸造口可能與較高的PSH發生率有關，我們推測這與先前研究相悖的結果可能是由于腹膜外腸造口術在技術上更加困難和耗時［28］，在當前研究中選擇行經腹膜外造口的樣本量較少所致，但是卻與歐洲疝學會頒布的指南［29］提出的觀點不矛盾（指南認為腹膜外造口并不能降低PSH發生率）。此外，歐洲疝學會指出，與其他類型的造口相比，末端結腸造口術與更高的PSH發生率相關［29］。一項前瞻性研究［29］也顯示，乙狀結腸造口術后PSH的患病率顯著高于回腸造口術。一致地，本研究中的Fine-Gray分析結果顯示乙狀結腸造口的PSH發生率高于其他部位的造口。因此，本研究發現，在PSH影響因素的評估方面，Fine-Gray模型可能優于Cox模型。

3.3 Cox回歸和競爭風險模型在本研究中的效果比較 經典生存分析中，研究者往往只關注研究對象隨訪過程中特定事件的發生。然而，在現實世界中，研究對象不僅經歷一種類型事件，不同類型結局事件相互影響，即形成競爭事件。處理含有競爭事件數據的統計模型被稱作競爭風險模型［30］。本研究存在多個終點的生存數據，關心終點PSH與不關心終點死亡/回納非相互獨立且存在競爭關系，死亡/回納的發生導致PSH不會發生。臨床上常見的術后死亡患者無法獲取興趣事件，故術后死亡與興趣事件之間存在競爭風險。而對于腸造口患者而言，回納是比較特殊的情況。在本研究中，回納意味著造口的“消失”，同時也間接阻斷了PSH的發生，因此將其和死亡一起歸納為“競爭事件”。

競爭風險模型設置興趣事件為A，其他事件為B。但有時也存在同時考慮AB的復合終點事件，此時若采用Kaplan-Meier法估計粗死亡率，將另一個事件的發生作為右刪失處理，單獨分析A或B會高估事件發生率，而若采用簡單的復合終點作為結局有可能損失單項指標精確性，而且重要復合指標不一定存在臨床意義。本文主要興趣事件為PSH，死亡/回納會影響PSH產生截尾數據即競爭風險。因此，競爭風險模型更適用于本研究的調查。

本研究存在一定局限性：首先，這是一項回顧性隊列研究，不可避免地存在一些不明原因的偏倚；其次，納入的病例是單中心的腸造口患者，且樣本量有限；最后，因本研究是首次嘗試使用競爭風險模型對腸造口患者進行PSH風險的評估，因此今后仍需要多中心、大樣本量的研究來驗證本研究的結論。

綜上所述，年齡≥60歲、BMI≥25 kg/m2、經腹膜外造口、乙狀結腸造口是腸造口患者PSH發生的高危因素。此外，當死亡和回納作為競爭事件出現時，Fine-Gray模型相比Kaplan-Meier估計和Cox模型更適用于評估PSH的累計發生率。本研究首次通過建立了競爭風險模型以評估腸造口患者PSH的發生風險，這些結果可能為臨床醫護人員更客觀評估PSH的發生提供參考價值。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。