樊嘉院士團隊提出老藥新用克服肝癌免疫治療耐藥新策略

作為一類由免疫細胞分泌的內源性調節因子，干擾素α重組蛋白藥物有著天然的安全性，在病毒防治、免疫調節等領域其應用價值已得到充分肯定，使得大量患者獲益。但因其作用廣泛、模式多樣，單藥抗腫瘤療效欠佳，如何在特定腫瘤免疫治療中合理使用干擾素α成為極具臨床研究價值的重大科學問題。

近日，國際頂級腫瘤學期刊Cancer Discovery（IF 39.4）在線發表了復旦大學（附屬中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與復旦大學藥學院合作的最新研究成果“干擾素α改善糖代謝和免疫微環境”。該研究發現干擾素α可通過糾正糖代謝失衡的方式重塑腫瘤免疫微環境激活免疫應答，克服免疫檢查點抑制劑治療（ICB）耐藥，并提出兩者聯合治療肝癌的新策略。復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、復旦大學朱棣研究員、復旦大學附屬中山醫院徐泱副教授為該文共同通信作者。

樊嘉院士團隊首先基于臨床證據發現：在部分晚期肝癌患者中，干擾素α聯合PD-1抗體可顯著縮小腫瘤體積并對患者肺轉移同樣具有明顯的抑制作用。研究團隊進一步構建了小鼠自發性肝癌模型與原位移植瘤模型。與臨床上發現一致的是，在兩種不同類型的小鼠肝癌模型中均顯示聯合治療組小鼠腫瘤明顯縮小、肺轉移減少、生存期顯著延長。

研究團隊進一步運用流式質譜技術詳細地剖析了不同治療組腫瘤微環境中浸潤的各亞群淋巴細胞，發現CD27+CD8+T細胞這一具有強大免疫殺傷功能的亞群在聯合治療后的肝癌組織中浸潤明顯增加，是響應聯合治療從而產生抗腫瘤效應的關鍵亞群。此外，基于公共單細胞數據集的分析證據亦支持這一發現：在多種實體腫瘤中，免疫治療響應的患者中CD27+CD8+T細胞比例顯著升高。機制層面，課題組通過轉錄組測序聯合功能實驗發現：肝癌細胞與浸潤CD8+T細胞之間的葡萄糖代謝競爭是肝癌發生ICB耐藥的全新驅動機制，肝癌細胞可通過競爭性消耗微環境內葡萄糖抑制效應T細胞的活化與殺傷作用。干擾素α正是通過作用于腫瘤細胞，激活胞內IRF1并誘導其入核阻遏FosB基因轉錄；在FosB表達缺失狀態下，糖酵解關鍵因子HIF1α的轉錄活性明顯下降，導致肝癌細胞對微環境中葡萄糖的攝取與利用能力顯著受限，從而有效改善微環境糖代謝失衡狀態。由此產生的富葡萄糖微環境可激活CD8+T細胞中mTOR信號并形成mTORFOXM1調控軸，誘導CD27基因表達，從而增強浸潤CD27+CD8+T細胞的比例。另一方面，CD27+CD8+T細胞亞群盡管展現出出色的免疫效應功能，卻也存在一個“致命弱點”：高表達PD-1這一經典免疫“剎車分子”，使其無法在干擾素α單獨使用時獲得完整擴增，而PD-1抗體則可有效解決這一問題，使得干擾素α與PD-1抗體兩者形成完美默契，產生強大的抗腫瘤效果。

值得注意的是，本研究是復旦大學附屬中山醫院肝外科團隊繼2009年在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM） 發表干擾素治療可顯著提升肝癌患者術后生存率，2022年樊嘉院士領銜編寫的原發性肝癌診療指南將干擾素α作為肝細胞肝癌的輔助治療納入證據等級1后，干擾素在抗肝癌免疫治療領域研究的又一突破。該研究成果有望從根本上解決ICB的耐藥難題，為肝癌的免疫治療提供新思路，為無法手術、藥物治療匱乏的晚期肝癌患者群體帶來新的治療希望，是老藥新用的一次重要臨床實踐。