門靜脈高壓性腸病
——一種不該忽視的門靜脈高壓并發癥

李姍姍， 楊長青

同濟大學附屬同濟醫院 消化科， 同濟大學醫學院消化疾病研究所， 上海 200065

引起門靜脈高壓最主要的因素是明顯增加的肝內血管阻力(intrahepatic vascular resistance，IHVR)和門靜脈血流量，其升高的機制可大致歸納為兩方面：(1)肝臟內部結構的明顯變化(即形成IHVR的結構成分)；(2)肝內血管張力的病理性增加(即IHVR的動力成分)[1]。門靜脈高壓可影響整個消化道，從而造成血流動力學改變，并在其微循環失調、血管收縮劑和血管擴張劑平衡打破的基礎上，建立了一個氧自由基、一氧化氮、TNFα、內皮素-1、前列腺素等過量和/或其他引起細胞損傷的多發因素的環境，導致消化道黏膜損傷，從而出現一系列黏膜改變及病理異常，最終形成門靜脈高壓性胃腸病[2-3]。門靜脈高壓性腸病(portal hypertensive enteropathy，PHE)雖與門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastroenteropathy，PHG)類似，但由于其內鏡下表現多種多樣且缺乏特異性，診斷標準并未統一，個體差異性大，各地專家共識同中存異，且近些年對其的相關研究所甄選的患者個體差異亦較大，外加部分患者病變位于小腸，由于患者本身及當地醫療條件限制或患者本身患有嚴重食管靜脈曲張，使得膠囊內鏡或小腸鏡檢查無法開展而致確診率受限，因此，PHE的發病率在不同國家及我國不同地區報道不一。雖同樣有出血風險，尤其可能是部分肝硬化伴門靜脈高壓患者慢性隱形失血及貧血或營養不良的主要原因，但臨床上相較于食管胃靜脈曲張和PHG，PHE仍容易被忽視，影響患者預后。

1 PHE的分類

PHE的前提是必須有門靜脈高壓的形成。按照解剖學部位的不同，將其分為門靜脈高壓性小腸病和門靜脈高壓性結腸病。前者可進一步分為門靜脈高壓性十二指腸病、門靜脈高壓性空腸病和門靜脈高壓性回腸病。按照病變特點可分為內鏡下改變和病理學改變。本文將根據解剖學部位依次對各種類型PHE的內鏡下改變及病理學改變進行闡述。

1.1 門靜脈高壓性小腸病

1989年，Thiruvengadam和Gostout[4]發現在肝硬化伴PHG的患者中，部分患者十二指腸和空腸可見櫻桃紅斑點樣黏膜改變。在門靜脈高壓十二指腸病中，毛細血管擴張被認為是門靜脈充血最主要的特征[5]。內鏡下，紅斑是最常見的表現，也可見圓形多發糜爛樣病變，部分因在Kerckring皺襞上而呈環形或新月形。有的糜爛灶上可見凝血塊，呈潰瘍改變的病灶，其上可見血栓。馬賽克征和絨毛擴張并不常見，此類通常出現在PHG中。

1.1.1 門靜脈高壓性十二指腸病 十二指腸病變主要以類型多變、分布不均、形態不均、常以兩種或兩種以上混合病變出現為特點，不只是患者之間，同一個患者也可同時存在多種病變。這些表現反映了局部黏膜微循環改變的多變性。值得一提的是，在門靜脈高壓患者內鏡檢查下，正常的小腸黏膜外觀并不意味著在血流動力學上沒有受到門靜脈高壓的影響，這或許也是各地發病率差異較大的原因，畢竟不是所有患者適宜在十二指腸處取病理組織，單憑借內鏡來診斷此病存在一定的主觀因素。

有學者認為，伴有嚴重PHG的患者其門靜脈高壓十二指腸病發生率更高；也有觀點認為，肝功能障礙的嚴重程度與十二指腸病變范圍有關，與其表現和類型無關；另有學者認為，十二指腸的病變發生率與肝功能障礙的惡化有關，但上述結論存有爭議[6-8]。或許門靜脈高壓性十二指腸病發展的決定因素不是門靜脈高壓本身，而是由于高壓開始產生充血改變的“扳機點”。這個“扳機點”可能因人而異，且隨著每個患者整體側支循環特點的不同而不同。一旦這個“扳機點”被觸發，充血狀態將使胃病變加重，進而因充血導致的病變分布將更加廣泛，進一步影響小腸部分[5]。

1.1.2 門靜脈高壓性空腸回腸病 門靜脈高壓性空腸回腸病的不同病損表現的發病機制仍缺乏令人信服的理論支持。目前，根據動物模型機制實驗[9]，考慮門靜脈高壓導致靜脈充血，使小腸黏膜層低氧缺血，從而使動靜脈分流和小腸血流再分布；而腸壁通透性增加、細菌移位、過量的肥大細胞介導的炎癥應答，以及杯狀細胞增生致使上皮細胞異常重塑，黏膜下層血管增生，共同導致了門靜脈高壓性空腸回腸病的內鏡和病理表現。

內鏡下表現主要分為血管相關與非血管相關病變(或炎癥性改變)。前者包括血管發育不良、血管擴張和靜脈曲張，后者包括炎癥性病變、紅斑、絨毛水腫、鮭魚卵樣改變、息肉樣病變等(圖1)。血管發育不良包括紅色斑點、蜘蛛靜脈，以及伴有擴張血管的淋巴濾泡。血管擴張又被分為分支狀擴張血管和細線圈樣血管，通常呈扁平狀，輕度隆起，但不是特異性表現，在慢性腎衰竭、主動脈瓣狹窄及老年患者中也可見到。血管新生被認為是門靜脈高壓側支循環發展的兩個機制之一，是適應門靜脈高壓的同樣重要的表現；而另一個機制則是之前存在的門靜脈與系統循環之間的血管通路擴張開放。小腸靜脈曲張類似于典型的食管胃靜脈曲張，呈結節狀，周圍見馬賽克征，伴或不伴淺藍色改變。血管擴張、紅斑和靜脈曲張可能是門靜脈高壓性空腸回腸病臨床出血相關最常見病因。息肉樣腸病較少見，其內鏡下特點為：可發生在小腸任意部位，呈凸起樣，單發或多發，有蒂或無蒂，大小不等，類似息肉。其病理表現為固有層擴張扭曲的毛細血管。有報道[10]稱，1例酒精性肝硬化合并糖尿病、慢性腎功能衰竭患者，其小腸表現為上百個紅色息肉樣病變，在行肝移植后上述病變消失。其他非特異性炎癥樣改變有絨毛水腫、顆粒樣、鮭魚卵樣改變等。在末端回腸，絨毛相關改變的識別會變得困難，可能是因為此處絨毛較為細短所致[11]。

注：a，水腫；b，毛細血管擴張；c，鮭魚卵樣病變；d，正常對照[2]。

1.1.3 病理表現 門靜脈高壓性小腸病的病理表現可分為血管異常和非血管異常。血管異常包括黏膜毛細血管充血、血漿蛋白外溢、毛細血管生成擴張、增生、潰瘍面毛細血管增生變密、血管壁增厚以及血管壁或周圍組織均質紅染物沉積，部分血管腔內血栓形成伴機化。非血管異常病變包括水腫、纖維增生、炎癥、絨毛改變(即擴張、腫脹、變短、萎縮)、黏膜隱窩細胞核凋亡，隱窩扭曲，黏膜肌層增厚，纖維肌性增生、腺體萎縮，黏膜及黏膜下層可見增生擴張的淋巴管，絨毛/隱窩比率下降，CD34免疫組織染色確認毛細血管新血管形成[12]。有報道[5,12-15]顯示，嗜酒患者的十二指腸黏膜纖維增殖和絨毛改變的發生率可能更高。

1.2 門靜脈高壓性結腸病 1991年，Kozarek等[16]在結腸中發現類似PHG的黏膜改變。內鏡下表現主要包括黏膜非特異性炎癥改變和血管相關病變。前者包括黏膜水腫、萎縮、紅斑、輕度的黏膜易脆性及顆粒感，嚴重時可表現為急性結腸炎性改變伴黏膜自發性出血。后者包括櫻桃紅斑點、微血管擴張、蜘蛛痣樣改變、血管發育不良樣改變(圖2)。結腸黏膜水腫、毛細血管擴張和充血以及毛細血管壁不規則增厚(包括小和大血管平均橫截面積增加)、病理活檢提示炎癥(即固有層淋巴細胞和漿細胞增多)是門靜脈高壓性結腸病的典型表現，部分表現為急性和慢性的黏膜下炎癥，類似于克羅恩病，因此病變缺乏特異性，各地確診率差異較大[3,16]。

注：a，紅斑[17]；b，毛細血管擴張[18]；c，水腫伴靜脈曲張[18]；d，息肉樣病變伴出血[19]。

目前，門靜脈高壓性結腸病有兩種分級方法，一種屬于組織學范疇，一種屬于內鏡范疇。前者分為兩期，早期：可見輕中度擴張、形態扭曲、壁薄、襯覆內皮細胞的靜脈以及黏膜下層微靜脈樣改變；晚期：黏膜下靜脈進一步擴張，黏膜層見擴張扭曲的微靜脈及毛細血管[20]。后者分為3型：1型為平坦、羊齒狀血管病變(蜘蛛樣病變)；2型為平坦或輕度隆起的紅色病變(直徑<10 mm)或櫻桃紅樣病變；3型為輕度隆起的黏膜下層腫瘤樣病變(伴中央發紅凹陷)。也有研究者[21]將門靜脈高壓性結腸病分為3級：1級為結腸黏膜紅斑；2級為結腸黏膜紅斑伴馬賽克征；3級為結腸血管病變(包括櫻桃紅斑、微血管擴張或血管發育不良樣病變)。由于上述分級與患者臨床表現、預后、治療方案等未見明顯關系，因此臨床價值有限，目前尚無理想的分級系統對門靜脈高壓性結腸病黏膜異常嚴重程度進行有效分類。

門靜脈高壓性結腸病的異常黏膜很難恢復正常，外加患者多伴有凝血功能障礙，因此有出血傾向，但誘發顯性出血的情況并不常見，精確的出血機制仍不清楚。一些研究報道了與門靜脈高壓性結腸病相關的某些臨床特點，如血小板數量減少[22]、終末期肝病、胃靜脈曲張以及更高的門靜脈壓力[3]。但其他研究并未發現門靜脈高壓性結腸病與肝功能障礙的嚴重度[23-24]、門靜脈高壓[25]或胃食管靜脈曲張有相關性[3,24,26-27]。一些報道顯示，既往有食管靜脈曲張套扎或硬化治療史的患者，門靜脈高壓性結腸病的發病率更高。Misra等[28-30]認為，結腸靜脈曲張與門靜脈高壓性結腸病呈負相關，這可能與肛門直腸靜脈曲張可以減緩結腸門靜脈系統壓力有關。因此，門靜脈高壓性結腸病在患有肛門直腸靜脈曲張的患者中并不易見到。相反，門靜脈高壓性結腸病在沒有肛門直腸靜脈曲張的患者中發生頻率更高。

2 臨床表現

PHE與PHG類似，但其可在相當長的一段時間沒有癥狀，大便潛血陽性、慢性失血是其最常見的臨床表現，因此患者經常表現出缺鐵性貧血。可有黑便，或急性出血而排鮮血，少見嘔血，部分患者可因PHE致營養吸收功能受限，使PHE成為患者營養不良甚至發展為肝硬化代謝相關并發癥的病因之一。肝硬化患者貧血的原因很多，臨床醫師易忽略患者貧血可能是因PHE所引起，致使患者貧血狀態遷延不愈，影響預后。

3 鑒別診斷

3.1 門靜脈高壓性小腸病鑒別診斷 門靜脈高壓性小腸病鏡下表現及病理變化缺乏特異性，在不確定患者是否患有門靜脈高壓時，診斷尤為困難。需要將其與炎癥性腸病、乳糜瀉、動靜脈畸形、放射性腸病、家族遺傳性毛細血管擴張癥、家族性腺瘤息肉病相鑒別。取活檢的時候要高度警惕，因血管病變可能有出血風險。結合CT與MRI，觀察患者是否有側支循環和腹水等對門靜脈高壓進行評估，借助瞬時彈性成像，對患者肝纖維化進行預測[31]，輔助Child-Pugh評分[9]，對患者肝功能進行計算，或許可成為預測肝硬化患者是否患有PHE的有效方法。有學者[32-33]建議將膠囊內鏡應用于Child- Pugh C級、存在兩處及以上食管靜脈曲張、PHG及門靜脈高壓性結腸病的患者群體，以期在這部分人群中發現具有臨床意義的小腸病變。

3.2 門靜脈高壓性結腸病鑒別診斷 門靜脈高壓性結腸病內鏡下表現有時難以與退行性改變致結腸血管發育不良相鑒別。需要鑒別的還有其他出血的非炎癥性或炎癥性疾病，如缺血性腸病、放射性腸病、家族性遺傳性毛細血管擴張癥等，由于患者多伴有凝血功能異常、病理取樣有出血的風險，此外病理活檢采集時可能過淺，無法保證采集結果是否理想，病理結果不具備特異性，因此診斷上，病理并不是必須。門靜脈高壓所致的結腸改變還包括直腸靜脈曲張、痔等。有報道[34]認為門靜脈高壓性結腸病的發病率隨著肝疾病的嚴重而增加(即隨Child-Pugh評分增加而增加)。終末期肝病模型(MELD)評分越高，直腸靜脈曲張發病率就越頻繁。部分研究[35]認為肝硬化下消化道出血主要是痔瘡所致。

4 治療

改善PHE首要考慮控制門靜脈高壓。對于慢性失血及缺鐵性貧血患者，可給予補充鐵劑、輸血等對癥治療。目前還未有標準化指南提出預防PHE的措施。沙利度胺因其能抑制血管內皮生長因子，曾被用于治療PHE。有報道[36]稱，沙利度胺可使血紅蛋白水平正常化，避免患者因貧血而反復輸血。雖然在治療后用膠囊內鏡檢查發現病變明顯消退，但是臨床數據有限，未來需擴大樣本并評估治療的安全性和理想的療程。針對消化道出血患者，非選擇性β受體阻滯劑、生長抑素在PHE中的作用也值得探索，一般認為，將靜息心率控制在50～55次/min較為理想[3]。血管擴張樣病變可借助內鏡行氬離子凝固術治療，有研究[9]顯示此法用于肝硬化患者也是安全的。結腸靜脈曲張病變也可用套扎、硬化治療或氬離子凝固術，但臨床相關數據有限，預防性治療意義尚不明確。息肉樣腸病可內鏡治療，但若無消化道出血癥狀，因患者可能存在凝血功能障礙、血小板減少等情況，因此預防性切除息肉仍需慎重考慮。其他治療包括放射性介入治療如經皮彈簧圈栓塞治療，經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)以及外科手術治療如門體分流術、小腸切除等[37-39]。有學者[3]推薦利用評分系統對PHE進行分級，但如果分級與患者臨床表現、預后及治療方案無明顯相關性，則分級對臨床意義不大，因而很難在臨床中推廣。因此，PHE治療需考慮患者基礎條件、臨床癥狀，選擇適合的治療手段并結合當地專家經驗，量體裁衣，因人而異。

5 目前的困惑與挑戰

(1)內鏡下表現及病理結果缺乏特異性，診斷標準缺乏統一性[3]。

(2)因部分患者基礎條件差，患有重度食管靜脈曲張或凝血功能障礙，可能無法耐受經口小腸鏡，而部分地區醫療條件有限，膠囊內鏡無法普及，因此實際PHE的發病率應高于目前文獻所報道的范圍。

(3)臨床癥狀隱晦，常被臨床醫生忽視，致使部分患者貧血原因長期無法明確，僅能依靠反復輸血等保守治療，致使患者生存質量下降，影響預后。

(4)由于尚無降低門靜脈壓的特效藥物，又因臨床數據不足，尚無系統治療或預防PHE的指南共識[9,39]。

(5)食管曲張靜脈硬化或套扎治療后是否會誘發或加重PHE，仍有爭議。

(6)PHE與肝硬化病因、門靜脈高壓嚴重程度、食管胃底靜脈曲張、PHG、臨床實驗室結果、Child-Pugh評分等是否相關仍存有爭議，PHE中各部位病變之間是否相關以及內鏡下各類型病變之間是否相關仍需進一步探索[11]。

(7)有報道[2]認為內鏡下鮭魚卵樣改變可能與血小板減少、脾大等有關，由于數據有限，其是否具有臨床意義仍不明確。

(8)目前仍缺乏可普及的、具有臨床意義的內鏡下分級系統。

6 小結

PHE內鏡下表現特異性不強，臨床癥狀多較隱晦，常被臨床醫師所忽視，致使部分患者反復表現出消化道出血、缺鐵性貧血及營養不良，影響患者預后，降低了患者生活質量，并可能是患者出現肝硬化代謝相關并發癥的一大病因。臨床醫生應根據患者情況，結合CT和瞬時彈性成像來考慮膠囊內鏡等檢查的必要性，并結合患者臨床表現、實驗室結果及經治專家經驗，合理擬定治療方案，真正做到“衡量到整體，調理至細節”的臨床理念。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李姍姍負責文章撰寫，查閱資料；楊長青負責對文章的知識性內容作批評性審閱，指導文章方向及最后定稿。