基于數據挖掘探討劉震治療胃食管反流病的用藥規律

丁 媛，王少麗，李 萌，于靖文，夏晨曦，秦珂馨，周 鈴，劉 震

（1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.北京中醫藥大學，北京 100029；3.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是脾胃科常見病種，其典型臨床表現為反酸、燒心。世界范圍內該病的患病率波動在8%至33%[1]。西醫學常規使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPI）來治療GERD，但PPI的長期使用也會帶來一些不良反應，嚴重者如腎臟疾病、心肌梗死等[2]。中藥在緩解GERD 癥狀及減少PPI制劑使用方面有良好的效果。劉震主任醫師為首都優秀名中醫，國家級名老中醫姚乃禮教授的學術繼承人，在GERD 的診療方面有著獨到的見解。本文擬通過關聯規則及復雜網絡分析等數據挖掘手段分析劉主任治療GERD的基礎用藥規律。

1 資料與方法

1.1 數據來源 收集2012 年1 月－2021 年12 月就診于中國中醫科學院廣安門醫院劉震主任處的GERD 患者資料。

1.2 篩選標準 1）符合GERD的診斷標準，不限年齡、性別[3]。2）服用中藥治療，劑型不限。3）處方完整。篩選出符合要求的GERD 患者共2 182 人，提取首診處方2 182 首，涉及中藥289 味。

1.3 數據處理

1.3.1 數據預處理 將處方中所涉及的中藥名稱參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[4]《中藥大辭典》[5]《中華本草》[6]等書規范。中藥性味、歸經、分類參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[4]和“十三五”規劃教材新世紀第4版《中藥學》[7]進行統一規范。

1.3.2 數據錄入 將規范后的處方錄入至Excel 2019中，另請兩位專員核對數據，以確保數據準確有效。

1.3.3 數據分析 數據錄入完成后，在Excel 2019 軟件中對藥物性味歸經等進行頻次統計；在Python 3.7 軟件中進行關聯規則分析；在R4.0.4 中進行復雜網絡分析，將所得數據導入Gephi0.9.2繪制網絡圖，挖掘新方。

2 結果

2.1 頻次分析

2.1.1 藥物頻次統計 使用頻次≥800 次的高頻藥物共17 味，見表1。

表1 高頻藥物（≥800 次）

2.1.2 藥物分類統計 將所有中藥按功效分類，使用頻次前15 位的藥物分類，見表2。

表2 藥物分類

2.1.3 藥物性味歸經統計 中藥藥性分為四氣、五味、歸經，四氣中溫性藥物使用最多，累計出現17 889次，占41.34%，其次為平性藥物，出現9 321 次，占21.54%；五味分析中，苦味藥物使用最多，共19721次（28.52%），其次是辛味和甘味藥物，分別為19 656 次（28.43%）、15 253 次（22.06%）；藥物歸經分析中，歸脾、肺、胃、肝經的藥物最為常見，出現頻次分別為27 696（22.55%）、24 213（19.72%）、19 320（15.73%）、14 235（11.59%）。

2.2 中藥關聯分析 運用Apriori 模型，分析藥物關聯規則，設置支持度≥40%，置信度≥50%，最大前項數為3，最大后項數為2。累計獲得藥對501 對，將關聯規則較強的藥對繪制相關系數圖，見圖1。

圖1 二項關聯規則相關系數圖

2.3 中藥復雜網絡分析

2.3.1 核心網絡構建 利用R4.0.4 中igraph 程序包計算每味中藥的中心性指標，包括中藥點度中心性（degree）、接近中心性（closeness centrality，CC）、中介中心性（between centrality，BC）。將計算得到的值，導入Gephi0.9.2 軟件中，構建中藥網絡，其后篩選Degree值大于1.5倍中位數的中藥以構建核心網絡，見圖2。

圖2 核心網絡圖

2.3.2 核心網絡社區發現 對核心網絡采用Leading Eigenvector社區發現算法，得到5個社區，以數字①～⑤為社區編號，每一個社區對應一個基礎方，發現劉震臨床常用的5 個基礎方，見圖3。

圖3 核心網絡社區發現

3 討論

中醫對于反流性疾病的認識多散在于各醫學典籍中。以反酸癥狀為主的患者多診斷為“吐酸”“吞酸”[8]；以咽部異物感為主要癥狀的患者多診斷為“梅核氣”；以胸痛、后背痛等為主要癥狀的多診斷為“胸痹”等。

從頻數分析來看，得到高頻藥物有姜半夏、茯苓、浙貝母、海螵蛸等。半夏味辛，性溫，在GERD的治療中，劉主任運用姜半夏較多，姜半夏經炮制后，具有辛散溫燥的特點，功善溫中化痰降逆，廣泛應用于寒飲嘔吐，噎膈吐酸等病的治療中，如半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、半夏厚樸湯等，半夏中所含的生物堿及半夏多糖具有明確的抗炎作用，適用于GERD 的治療[9]。海螵蛸本為收澀藥，現代藥理學研究表明，其所蘊含的海螵蛸多糖（CPS-1）一方面能夠降低腫瘤壞死因子（TNF）的表達，另一方面可明顯提高表皮細胞生長因子（EGF）的含量，緩解炎癥，加速受損胃黏膜組織的愈合[10]。

從藥物性味歸經及藥物分類的結果推斷出劉主任對GERD 病因病機的認識，認為其病位在食管，屬胃所主，以脾胃虛弱為發病之本，以胃失和降，胃氣上逆，日久則致瘀血阻絡為基本病機[11]，以氣滯、濕阻、血瘀為主要病理因素，本虛標實，故多用補氣藥以健運脾氣，理氣藥以調暢氣機，化濕活血藥以祛邪。脾胃乃后天之本，《脾胃論》認為“飲食失節、寒溫不適、喜怒憂恐”皆可損耗元氣，資助心火，最終導致脾胃受損。脾胃受損，中焦不利，六腑之氣不得宣通，氣滯于內，胃氣不下反攜胃中酸腐之氣沖逆而上，發為“吐酸”。土臟虛損，無以制水，兼之氣滯、氣逆日久，氣機不得通暢，水液聚而成濕，故致濕阻為患。濕邪既是病理產物，亦是推動疾病發展的病理因素，濕阻中焦，氣滯愈重，氣滯亦反作用于濕，二者搏結于絡脈，致血行受阻，瘀血阻絡，而致疾病后期纏綿難愈。故臨證當標本兼治，以健脾理氣、化濕活血為基本治則論治GERD。

從關聯規則的結果來看，劉主任臨證常用藥對有浙貝母-海螵蛸，姜半夏-茯苓，姜半夏-厚樸等。浙貝母-海螵蛸為烏貝散的主要組成藥物，為制酸止痛的常用方劑，能有效改善GERD 的反酸燒心癥狀，對于反流性食管炎的患者也有極佳的黏膜修復作用[12]。姜半夏-茯苓為小半夏加茯苓湯的主要組成藥物，功善和胃止嘔，《備急千金要方》言其可“治諸嘔噦，心下堅痞”，嘔吐為GERD 患者常見的不典型癥狀，尤以小兒多發[13]，對于伴有嘔吐的GERD 患者可加用姜半夏、茯苓。姜半夏-厚樸為半夏厚樸湯的主藥，化濕與理氣并行，提升理氣化濕的功效。

從復雜網絡分析的結果來看，發現了劉主任臨證治療GERD 的5 個基礎方，這5 首處方既有經方、名家驗方，亦有在前人基礎上的創新，其中最能體現劉主任治療經驗的為處方①和處方②。處方①中包含半夏厚樸湯和經驗方二術郁靈丹加減，半夏厚樸湯最初記載于《金匱要略》，是仲景治療“婦人咽中如有炙臠”的名方，善治“咽中貼貼如有炙肉，吐之不出，吞之不下”[14]，臨床有效率可達93.3%[15]，現代醫學研究證實該方可通過調節患者血清中IL-2、TNF-α 水平來緩解炎癥反應[16]，進而促進糜爛黏膜愈合，緩解臨床癥狀[17]。二術郁靈丹為中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科教授余桂清治療食道癌的驗方，由莪術、白術、郁金、丹參和威靈仙等藥物組成[18]，具有健脾益氣、祛瘀散結之功效。方中莪術破血行氣，郁金活血疏肝，丹參涼血活血，此三藥在活血之余，莪術行氣以助血行，郁金、丹參皆歸心、肝經，可疏肝以解郁滯，清心除煩以安神；另有健脾益氣之白術，消骨鯁之威靈仙，在方中大量祛邪藥中加以扶正之品，以防藥物疏泄太過，損傷正氣。二方合用，共奏健脾理氣、化濕活血之功。處方②所含半夏瀉心湯為仲景治療痞證的經典方，辛開苦降，運用到GERD 的治療中，可恢復脾胃氣機運行樞紐的功能。處方③～⑤為劉主任臨床常用加減用藥，主要為健脾、理氣、化濕、活血藥的組合，針對不同證型的患者臨證靈活加減。

綜上，通過對劉主任臨床治療GERD 的處方進行統計分析，更直觀地展示了劉主任的組方規律和治療思路。劉主任提出GERD 的發病以脾胃虛弱為病理基礎，以胃失和降，胃氣上逆，日久則致瘀血阻絡為基本病機的病因理論，認為氣滯、濕阻、血瘀是GERD發病過程中的重要病理因素，以健脾理氣、活血化濕為基本治則，臨證善用半夏厚樸湯二術郁靈丹加減或半夏瀉心湯加減論治GERD，在GERD 的遣方用藥上提供了新的思路。