胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病合并心律失常的效果及對心電節(jié)律的改善作用Δ

劉 帆，張保儉

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，烏魯木齊 830044； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院CCU科，烏魯木齊 830000)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以雙心室或左心室擴張為主要特征的一種心臟疾病，常伴心力衰竭。心律失常(cardiac arrhythmia，CA)為DCM的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，猝死可發(fā)生于疾病的任意階段，盡管目前以“金三角”為代表的用藥方案可有效改善DCM患者心力衰竭癥狀，但針對DCM合并CA尚無統(tǒng)一治療方案，臨床多以糾正心律、抑制病情進展為主要治療目的。胺碘酮為臨床治療DCM合并CA的常用藥物，雖能延長動作電位及復(fù)極時間，但受疾病特殊性影響，整體治療效果仍未達預(yù)期[1-2]。沙庫巴曲纈沙坦為腦啡肽酶抑制劑-血管緊張素受體拮抗劑的復(fù)方制劑，具促進尿鈉排泄、舒張血管等作用，是臨床治療心血管疾病的新藥，國內(nèi)外研究結(jié)果已證實其在心力衰竭、心房顫動等心血管疾病的治療中效果顯著[3-4]。此外，有研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化生長因子-β1/細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(TGF-β1/Smads)信號通路活性異常與CA的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可為CA上游治療提供新視角[5]?；诖?，本研究在TGF-β1/Smads信號通路、心電節(jié)律改善效果等層面探討胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA的效果，旨在為臨床完善相關(guān)治療方案提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年2月至2020年10月新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的DCM合并CA患者125例，根據(jù)簡單隨機化法分為觀察組(63例)、對照組(62例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確DCM病史，結(jié)合《心房顫動基層診療指南(2019年)》[6]標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)聽診心率、心音、心律及心電圖診斷確診為房性快速型CA；美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ—Ⅳ級；入組前36 h內(nèi)無血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑應(yīng)用史；患者、家屬知情理解本研究，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等其他心臟疾病者；哺乳期及妊娠期女性；有嚴(yán)重肝腎肺功能缺陷者；存在自身免疫性疾病者。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、NYHA分級和病程等一般資料具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(20180205016)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

兩組患者均予以洋地黃類強心藥、硝酸酯類血管擴張藥、利尿劑、β受體阻斷劑、醛固酮抑制劑和低鹽低脂飲食等常規(guī)基礎(chǔ)治療。(1)對照組患者加用胺碘酮聯(lián)合貝那普利。鹽酸胺碘酮片(規(guī)格：0.2 g)的起始負(fù)荷劑量為1次0.2 g，1日3次，連續(xù)1周，此后改為1次0.2 g，1日2次，再服1周，改為維持劑量1次0.2 g，1日1次；鹽酸貝那普利片(規(guī)格：5 mg)的初始劑量為1次5 mg，1日1次，若無低血壓及其他不可耐受癥狀出現(xiàn)，心力衰竭癥狀未有效緩解可于2周后增加劑量至10 mg，1日1次。(2)觀察組患者加用胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉。鹽酸胺碘酮片的用法用量同對照組；沙庫巴曲纈沙坦鈉片[規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計50 mg(沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg)]的起始劑量為1次50 mg，1日2次，連用2周后倍增1次劑量，直至1次200 mg，1日2次。兩組患者均連續(xù)治療3個月后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)心功能：治療前、治療1個月和治療3個月時采用飛利浦EPIQ 7C型超聲心動圖系統(tǒng)檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(2)心電節(jié)律：治療前、治療1個月和治療3個月時采用飛利浦TC10型心電圖機檢測QT離散度(QTd)、校正QT離散度(QTcd)、竇性心搏R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)和每5 min竇性心搏R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)。(3)TGF-β1/Smads：治療前、治療1個月和治療3個月時采用非抗凝真空管采集肘靜脈血3 mL，離心15 min(轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑8 cm)，采集上層血清，采用武漢賽培生物科技有限公司酶聯(lián)免疫法試劑盒測血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(Smad2)水平；并分析TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)與療效間關(guān)系。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計惡心嘔吐、皮疹、腎功能異常和甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：早搏次數(shù)降低>70%，心電圖各參數(shù)恢復(fù)正常；有效：早搏次數(shù)降低50%～70%，心電圖各參數(shù)顯著改善，但未完全恢復(fù)正常；無效：早搏次數(shù)降低<50%，心電圖各參數(shù)無顯著改善。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組患者的總有效率為92.06%(58/63)，高于對照組(74.19%，46/62)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 心功能

治療前，兩組患者的LVEF、LVESV和LVEDD水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月、3個月時，觀察組患者的LVEF高于對照組，LVESV、LVEDD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月、治療3個月時，兩組患者的LVEF高于本組治療前，LVESV、LVEDD低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3個月時，兩組患者的LVEF高于本組治療1個月時，LVESV、LVEDD低于本組治療1個月時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較Tab 3 Comparison of cardiac function between two groups before and after treatment

2.3 心電節(jié)律

治療前，兩組患者QTd、QTcd、SDNN和SDANN水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月、3個月時，觀察組患者的QTd、QTcd短于對照組，SDNN、SDANN長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月、治療3個月時，兩組患者的QTd、QTcd短于本組治療前，SDNN、SDANN長于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療3個月時，兩組患者的QTd、QTcd短于本組治療1個月時，SDNN、SDANN長于本組治療1個月時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后心電節(jié)律比較Tab 4 Comparison of ECG rhythms between two groups before and after treatment

2.4 TGF-β1/Smads信號通路

治療前，兩組患者血清TGF-β1、Smad2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月、治療3個月時，觀察組患者血清TGF-β1、Smad2水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月、治療3個月時，兩組患者血清TGF-β1、Smad2水平低于本組治療前，治療3個月時血清TGF-β1、Smad2水平低于本組治療1個月時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)水平比較Tab 5 Comparison of TGF-β1/Smads signaling pathway between two groups before and after treatment μg/L)

2.5 TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)與療效的關(guān)系

經(jīng)單因素方差分析，不同療效患者血清TGF-β1、Smad2水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩兩比較，隨著治療效果的提高，血清TGF-β1、Smad2水平呈降低趨勢(P<0.05)，見表6。經(jīng)Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析，血清TGF-β1(r=-0.563，P<0.001)、Smad2(r=-0.541，P<0.001)水平與療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

表6 TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)與療效的關(guān)系Tab 6 Analysis of the relationship between TGF-β1/Smads signaling pathway indicators and efficacy μg/L)

2.6 不良反應(yīng)

觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%(7/63)，與對照組(9.68%，6/62)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 7 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

DCM為一種原發(fā)性心肌疾病，其病因病機未明，且該類患者合并CA的發(fā)生率可超過90%，顯著高于現(xiàn)有報道的其他心臟疾病[7]。胺碘酮是目前臨床治療CA的Ⅲ類首選藥物，可非特異性抑制α、β受體活性，能抗室性早搏而對心臟收縮功能無抑制作用，其抗CA作用顯著[8-9]。但近年來，隨著胺碘酮的廣泛應(yīng)用，相繼有文獻報道，個別CA患者經(jīng)規(guī)范用藥未達預(yù)期效果，而增加劑量對胃腸、肝臟等臟器影響顯著[10-12]。因此，如何完善DCM合并CA治療方案成為困擾臨床的一大難題。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲、纈沙坦制成的鈉鹽復(fù)合物，能作用于腦啡肽酶、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。有研究結(jié)果顯示，與貝那普利對比，沙庫巴曲纈沙坦輔助治療心力衰竭可顯著改善患者心功能，提高治療效果[13]。基于心力衰竭與CA存在一定共同的病理生理基礎(chǔ)[14]，本研究將胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于DCM合并CA治療中，結(jié)果顯示，可將總有效率提高至92.06%，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，提示該聯(lián)合方案效果顯著，安全性高。結(jié)合目前已有的研究結(jié)果分析，可能是腦啡肽酶可降解多種血管活性肽，與RAS系統(tǒng)共同作用影響心肌血氧供給，繼而改變心電節(jié)律[15]。纈沙坦能通過抑制RAS系統(tǒng)活性，減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，保護心肌細胞[16]；沙庫巴曲能阻止腦啡肽酶對血管活性肽的降解而提高利鈉肽水平，同時可抑制血管緊張素Ⅱ受體、中性內(nèi)肽酶活性，促進血管擴張[17-18]。胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA，一方面可通過抑制室性早搏糾正心律，另一方面可通過改善心肌血氧供給，保護心肌組織細胞，兩藥具有協(xié)同增效作用，有助于提高治療效果[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后心功能、心電節(jié)律得到顯著改善，提示胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA能糾正心電節(jié)律，改善心功能，或可作為臨床治療該疾病的常規(guī)方案。

有報道顯示，DCM合并CA的發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，涉及多個病理生理過程，其中TGF-β1/Smads信號通路是新發(fā)現(xiàn)的與CA發(fā)生有關(guān)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)[20-21]。TGF-β1是TGF-β家族中占比最高、活性最強、分布最廣的成員，參與細胞增殖、分化等多個生物學(xué)過程。近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β1與組織纖維化、結(jié)締組織疾病發(fā)生關(guān)系密切，其在DCM患者外周血中含量較高且隨病情進展呈升高趨勢[22-23]。Smad2為TGF-β1/Smads信號通路重要底物，可將TGF-β1信號經(jīng)細胞外傳導(dǎo)至細胞內(nèi)，參與TGF-β1介導(dǎo)的組織纖維化過程[24]。另外，臨床研究結(jié)果已證實，心肌纖維化為CA的主要病理過程之一，可作為CA發(fā)生的重要預(yù)測因子[25]。本研究通過研究TGF-β1/Smads信號通路發(fā)現(xiàn)，治療1個月、治療3個月時兩組患者血清TGF-β1、Smad2水平降低，且觀察組患者低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA可顯著降低血清TGF-β1、Smad2水平，抑制TGF-β1/Smads信號通路活性。此機制可能與觀察組患者的療效更顯著具有密切關(guān)系。同時，Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，血清TGF-β1、Smad2水平與療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，說明胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦能通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路活性抑制心肌纖維化，從而改善DCM合并CA患者的心電節(jié)律，可為臨床完善該病治療方案提供理論依據(jù)。但本研究不足之處在于作為臨床觀察研究，尚未探明胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路的具體過程，可能與心功能得到改善、心肌缺血缺氧狀態(tài)得到緩解有關(guān)，尚需后期基礎(chǔ)研究繼續(xù)探討。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可能通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路活性，進一步改善DCM合并CA患者的心電節(jié)律及心功能，提高治療效果。