兩性霉素B與伏立康唑誘導(dǎo)治療分別聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療用于艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床研究Δ

李金卓，李曉云，嚴(yán)汝慶，李 繁，劉燕飛

(1.賀州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 賀州 542899; 2.賀州市人民醫(yī)院感染科，廣西 賀州 542899)

馬爾尼菲籃狀菌病(talaromycosis marneffei，TSM)常發(fā)生于免疫功能降低的艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者，是一種由馬爾尼菲籃狀菌感染的侵襲性真菌病，在馬爾尼菲籃狀菌流行地區(qū)，AIDS患者的感染率可高達(dá)4%～16%[1-3]。馬爾尼菲籃狀菌為地方性條件致病菌，在我國(guó)廣西和廣東地區(qū)的感染病例數(shù)最多[4]。馬爾尼菲籃狀菌常以分生孢子通過空氣傳播，在免疫功能正常的患者中，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可以識(shí)別、破壞馬爾尼菲籃狀菌分生孢子，但是在AIDS患者中，由于免疫功能降低，分生孢子可以生存并轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〗湍赶郲5]。AIDS合并TSM的治療以抗真菌藥作為主要方案，《艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌病臨床診療的專家共識(shí)》[6]中推薦首選兩性霉素B誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療方案，將伏立康唑作為兩性霉素B的替代方案。也有研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的有效性和安全性均優(yōu)于兩性霉素B[7]。何種抗真菌方案更佳暫無定論。本研究探討了兩性霉素B與伏立康唑誘導(dǎo)治療分別聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療用于AIDS合并TSM患者的有效性和安全性，以期為臨床治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入2018年12月至2021年3月于我院就診的AIDS合并TSM患者180例。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為AIDS，經(jīng)人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體試驗(yàn)確診，并符合《中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；血、骨髓和淋巴結(jié)等標(biāo)本中培養(yǎng)出馬爾尼菲籃狀菌；有發(fā)熱、咳嗽和肝脾淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀和體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他嚴(yán)重感染者；合并嚴(yán)重肝腎功能損害者。本研究由我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或者家屬簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為兩性霉素B組和伏立康唑組，每組90例。兩性霉素B組患者中，男性48例，女性42例；年齡35～61歲，平均(42.13±6.21)歲；平均體重指數(shù)(19.82±3.16) kg/m2；平均CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)(22.03±8.23)個(gè)/μL。伏立康唑組患者中，男性46例，女性44例；年齡33～60歲，平均(42.21±6.33)歲；平均體重指數(shù)(19.76±3.24) kg/m2；平均CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)(21.89±8.19)個(gè)/μL。兩組患者的基線資料相似，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予AIDS抗病毒藥治療，并進(jìn)行對(duì)癥治療。(1)伏立康唑組：伏立康唑誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療。①2周的誘導(dǎo)治療，第1日采用注射用伏立康唑(規(guī)格：100 mg)6 mg/kg，靜脈滴注，每12 h給藥1次；第2—4日采用注射用伏立康唑4 mg/kg，靜脈滴注，每12 h給藥1次；第5—14日改用伏立康唑片(規(guī)格：50 mg)200 mg，口服，每12 h給藥1次。②10周的鞏固治療，采用伊曲康唑膠囊(規(guī)格：0.1 g)0.2 g，口服，每12 h給藥1次，治療10周。(2)兩性霉素B組：兩性霉素B誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療。①2周的誘導(dǎo)治療，注射用兩性霉素B(規(guī)格：25 mg)0.5～0.7 mg/(kg·d)，靜脈滴注，治療2周；②10周的鞏固治療，伊曲康唑膠囊(規(guī)格同伏立康唑組)0.2 g，口服，每12 h給藥1次，治療10周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效；(2)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)和血紅蛋白(Hb)；(3)肝功能指標(biāo)：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；(4)腎功能指標(biāo)：血肌酐(Scr)和胱抑素C(Cys C)。采用Sysmex XT-1800i型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

本研究的臨床療效分為治愈、有效和無效：治愈，發(fā)熱等臨床癥狀和體征消失，真菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性；有效，臨床癥狀和體征明顯改善，真菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性；無效，真菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性，可培養(yǎng)出馬爾尼菲籃狀菌[7,9]。臨床總有效率=(治愈病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩性霉素B組與伏立康唑組患者臨床療效比較

兩性霉素B組治愈和有效患者共85例，臨床總有效率為94.44%；伏立康唑組治愈和有效患者共84例，臨床總有效率為93.33%；兩組患者臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.097，P=0.756>0.05)，見表1。

表1 兩性霉素B組與伏立康唑組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between amphotericin B group and voriconazole group[cases (%)]

2.2 兩性霉素B組與伏立康唑組患者治療前后WBC、PLT和Hb水平比較

治療前后，兩性霉素B組與伏立康唑組患者WBC、PLT和Hb水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者WBC水平較本組治療前明顯降低，PLT、Hb水平較本組治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩性霉素B組與伏立康唑組患者治療前后WBC、PLT和Hb水平比較Tab 2 Comparison of levels of WBC, PLT and Hb between amphotericin B group and voriconazole group before

2.3 兩性霉素B組與伏立康唑組患者治療前后AST、ALT水平比較

治療前后，兩性霉素B組與伏立康唑組患者的AST、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的AST、ALT水平較本組治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩性霉素B組與伏立康唑患者治療前后Scr、Cys C水平比較

治療前，兩性霉素B組與伏立康唑組患者Scr、Cys C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩性霉素B組患者Scr、Cys C水平較本組治療前明顯升高，且明顯高于伏立康唑組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩性霉素B組與伏立康唑組患者治療前后Scr、Cys C水平比較Tab 4 Comparison of levels of Scr and Cys C between amphotericin B group and voriconazole group before and

3 討論

AIDS患者感染馬爾尼菲籃狀菌后易引起菌血癥、膿毒血癥等，是其死亡的重要原因[10-11]。抗真菌藥是該病的首選治療方案。

兩性霉素B為治療TSM的經(jīng)典藥物，其通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合發(fā)揮抗真菌作用[12]。兩性霉素B的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，常見的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、惡心、發(fā)熱和腎功能損害等，嚴(yán)重影響患者的用藥依從性和安全性[13-15]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，即使采用低劑量的兩性霉素B治療AIDS合并TSM患者，發(fā)生不良反應(yīng)的患者比例仍然高達(dá)33.00%，其中最常見的為低鉀血癥和腎功能損害[16]。由于兩性霉素B長(zhǎng)期使用發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高，因此，有研究者提出兩性霉素B誘導(dǎo)治療后再使用伊曲康唑鞏固治療的方案，這樣既可以保證治療方案的有效性，也能降低兩性霉素B不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

伏立康唑?yàn)樾滦蛷V譜抗真菌藥，通過阻斷真菌細(xì)胞麥角固醇的合成，抑制真菌細(xì)胞的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗真菌作用[18]。目前，我國(guó)關(guān)于伏立康唑治療AIDS合并TSM的研究還比較少，而且研究者主要集中在廣西醫(yī)科大學(xué)。有研究者發(fā)現(xiàn)，伏立康唑治療AIDS合并TSM的臨床療效優(yōu)于兩性霉素B，并且腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[19]。張倩影等[7]也對(duì)比了伏立康唑與兩性霉素B對(duì)馬爾尼菲籃狀菌臨床株超微形態(tài)的影響，結(jié)果顯示，二者都可以有效破壞馬爾尼菲籃狀菌臨床株超微形態(tài)，并且與作用時(shí)長(zhǎng)和藥物濃度成正比，但是兩性霉素B的作用更明顯。因此，兩種抗真菌藥有效性和安全性的比較尚無定論，并且也暫未見兩種藥物與伊曲康唑聯(lián)合治療AIDS合并TSM的對(duì)比研究。

本研究中發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B組與伏立康唑組患者的臨床總有效率相近，治療后兩組患者WBC、PLT和Hb水平的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩種治療方案的有效性并無明顯差別。治療前后，兩組患者AST、ALT水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩性霉素B組患者的Scr、Cys C水平高于伏立康唑組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明在肝功能損害方面，兩種治療方案無明顯差異，但兩性霉素B的腎功能損害比伏立康唑嚴(yán)重。因此，對(duì)于原有腎功能不全的患者，宜選擇伏立康唑誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療的方案。雖然在腎功能安全性方面伏立康唑誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療的方案更優(yōu)，但是兩種方案的有效性和肝功能安全性相當(dāng)，結(jié)合藥物經(jīng)濟(jì)性，對(duì)于腎功能正常的患者，建議選擇兩性霉素B誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療的方案。

綜上所述，兩性霉素B與伏立康唑誘導(dǎo)治療分別聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療用于AIDS合并TSM患者的有效性和對(duì)肝功能的損害情況相當(dāng)，但是伏立康唑?qū)颊吣I功能的損害更小。考慮到藥物經(jīng)濟(jì)性，對(duì)于腎功能正常的患者，建議選擇兩性霉素B誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療的方案；對(duì)于腎功能不全的患者，建議選擇伏立康唑誘導(dǎo)治療聯(lián)合伊曲康唑鞏固治療的方案。