某院索拉非尼臨床使用情況與對策分析

陳鐘黎

肝癌與腎癌均是惡性腫瘤病變，是我國成年人常見的惡性腫瘤，好發于40～60歲，在腫瘤死亡率中居高不下，治療腫瘤性病變首要目的是進行靶向治療或抑制腫瘤細胞繁殖。新型藥物索拉非尼（sorafenib）是一種既可抑制腫瘤繁殖，又能抑制血管生成多激酶的藥物[1]。在我國于2006年11月正式獲批上市，該藥用于對晚期腎癌、肝細胞肝癌的治療[2-3]。據有關研究VEGF水平上升會提高腫瘤因子繁殖水平[4]；HIF-1α可在氧組織缺氧時供氧或降低氧的消耗，維持內環境穩定，但一直增多會造成線粒體代謝減少，白介素增多，導致炎性反應，刺激腫瘤組織的變異與繁殖[5]；AFP是肝癌患者的標志性物，大約80%肝癌患者AFP均會升高[6]。索拉非尼在臨床中的使用會對正常的細胞功能產生不良的反應，尤其是對患者血管內皮生長因子、低氧誘導因子-1α、甲胎蛋白血清細胞因子有一定的影響[7-11]。本研究就對患者臨床使用索拉非尼情況與對策進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取赤峰市腫瘤醫院腫瘤科2019年2月—2021年1月收治的64例肝癌與腎癌患者為研究對象。肝癌組患者33例，腎癌組患者31例。肝癌組患者男22例，女11例，年齡50～71歲，平均（58.16±2.57）歲，病程1～5年，平均（2.51±1.21）年，病理分型：塊狀型15例，結節型15例，彌漫型3例；病理分期肝癌Ⅰ期10例，肝癌Ⅱ期12例，肝癌Ⅲ期8例，肝癌Ⅳ期3例。腎癌組患者男21例，女10例，年齡50～72歲，平均（58.11±2.54）歲，病程1～5年，平均（2.47±1.16）年，病理分型：透明細胞癌3例，乳頭狀細胞癌5例，嫌色細胞癌5例，未分類腎細胞癌5例，集合管癌6例，骨髓質癌5例，基因相關性腎癌2例；病理分期：腎癌Ⅰ期10例，腎癌Ⅱ期12例，腎癌Ⅲ期8例，腎癌Ⅳ期1例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗經醫院倫理委員會批準。

1.1.1 納入標準 （1）診斷標準：符合《實用內科學》[12]中關于肝癌、腎癌的診斷。（2）患者家屬知情同意。（4）未進行過相關治療。

1.1.2 排除標準 （1）合并有心肺等其他臟器腫瘤疾病。（2）合并有免疫系統疾病。（3）對使用藥物過敏者。（4）機體具有嚴重感染患者。（5）患有凝血系統疾病。（6）患者語言障礙、精神類疾病。

1.2 方法

所有患者治療前采集晨起空腹靜脈血5 mL，采用美國貝克曼庫爾特Avanti J-15R高速離心機，3 000 r/min，離心15 min，留取血清。患者服用索拉非尼（秘魯Pinnacle Pharma Del Peru S.A.C. ，規格0.2 g，國藥準字H20160201），劑量為每次0.4 g（2×0.2 g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。服用方法口服，以1杯溫開水吞服。治療時間應持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。以患者連續治療11個月為基準，抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，離心15 min，留取血清，保存過程中如有出現沉淀，應再次離心。使用ELISA法檢測血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），人血管內皮細胞生長因子酶聯免疫試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供；低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor1α，HIF-1α）采用固相夾心法酶聯免疫實驗檢測，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）檢測使用ELISA法檢測，由上海晶抗生物有限公司提供檢測試劑盒。觀察檢測治療前與治療1年后血管內皮生長因子（VEGF）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、甲胎蛋白（AFP）的水平。試劑檢測前患者需要空腹12 h，檢查前1 d晚上，應避免吃油膩的食物。

1.3 觀察指標

（1）觀察比較患者治療前與治療1年后血管內皮生長因子（VEGF）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、甲胎蛋白（AFP）水平變化差異。VEGF正常值范圍：55～90 ng/L[13]，AFP正常范圍：＜25 ng/mL[14]，HIF-1α正常范圍：0～25μg/L[15]。

（2）觀察患者治療后不良反應情況，如疼痛、乏力、腹瀉、手足綜合征、瘙瘡樣皮疹等。

（3）觀察患者服用索拉非尼后出現不良反應的分級情況。0級未發生；Ⅰ級輕度；Ⅱ中度；Ⅲ級重度；Ⅳ級十分嚴重[16]。

1.4 統計學處理

本研究數據資料均采用SPSS 22.0進行統計處理。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察患者治療前后VEGF、HIF-1α、AFP水平

治療前肝癌組與腎癌組VEGF、HIF-1α、AFP水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后肝癌組與腎癌組VEGF、HIF-1α、AFP水平均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后肝癌組VEGF、HIF-1α水平顯著低于腎癌組，差異有統計學意義（P＜0.05），但AFP水平顯著高于腎癌組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患者治療前后VEGF、HIF-1α、AFP水平比較 （）

表1 患者治療前后VEGF、HIF-1α、AFP水平比較 （）

組別 VEGF（pg/mL） t值 P值 HIF-1α（μg/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后肝癌組（n=33）320.77±34.51138.41±16.78 40.849 ＜ 0.05 52.64±8.41 28.79±8.84 15.884 ＜ 0.05腎癌組（n=31）328.44±27.46147.07±13.09 49.806 ＜ 0.05 52.54±8.46 36.77±7.54 10.975 ＜ 0.05 t值 0.979 2.291 - - 0.047 3.873 - -P值 ＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＜0.05 - -

表1 （續）

2.2 觀察患者治療后不良反應情況

高血壓（15.63%）、胃腸道反應（20.31%）、皮疹紅斑（21.88%）、手足綜合征（23.44%）、疼痛（23.44%）、食欲減退（15.63%）、脫發（15.63%）、惡心嘔吐（14.06%）、乏力（15.63%）為高發生率，腹瀉（12.50%）、口腔黏膜受損（6.25%）、心肌梗死（1.56%）為低發生率。見表2。

表2 觀察患者治療后不良反應情況（%）（n=64）

2.3 觀察患者服用索拉非尼后出現不良反應的分級情況

所有患者0級與Ⅰ級為52例、7例，占總數的81.25%、10.94%。Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級為2例、2例、1例，占總數的3.13%、3.13%、1.56%。總體患者服用藥物后不良率為18.75%。見表3。

表3 觀察患者服用索拉非尼后出現不良反應的分級情況（%）（n=64）

3 討論

索拉非尼是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物[17]。其首要開發目標為，用于治療對標準療法沒有響應或不能耐受的胃腸道基質腫瘤和轉移性腎細胞[18]。

腎癌多年來主要以生物治療或生物化學治療為主，但療效不理想，中位生存期只有10個月左右[19]。肝癌患者主要以手術為主，但存活幾率不高，治療藥物少，療效不理想[20]。索拉非尼能抑制RAF蛋白激酶1（rapidly accelerated fibrosarcoma-1，RAF-1）、人類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，B-RAF）的絲氨酸與蘇氨酸激酶活性，以及血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor-2，VGFR-2）、血管內皮生長因 子 受 體 -3（vascular endothelial growth factor-3，VEGF-3）、血小板衍生因子（platelet derived growth factor-β，PDGF-β）、干細胞生長因子受體（stem cell growth factors，G-FACTOR）、Fms樣酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase 3，FLT-3）多種受體的酪氨酸激酶活性，具有雙重的抗腫瘤作用，能夠阻斷RAF、MEK、ERK介導的細胞信號傳導通路，從而直接抑制腫瘤細胞的增殖[21-23]。抑制腫瘤血管的生成是通過抑制上游的VEGFR與血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）酪氨酸激酶，從而有效的阻斷受體酪氨酸激酶信號轉導通路，進而發揮多途徑、多通路的抗腫瘤效應。陳世晞等[24]研究表明，在患者服用索拉菲尼后進行DSA造影，較服用前腫瘤血管明顯變得稀疏，這也說明患者在服用索拉菲尼后能夠抑制VEGF受體活性表達，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。在治療肝癌患者時，索拉菲尼能夠抑制肝癌細胞株中的RAF激酶活性，進而阻斷MEK、ERK信號的轉導途徑，ERK是MAPK的傳導通路，能被生長因子、血清等外界刺激激活，介導細胞的增值效應[25]。因此在治療后肝癌組VEGF、HIF-1α水平顯著低于腎癌組。CyclinD的轉錄則依賴于ERK的持續激活和核內的滯留，促進細胞增殖和存活，降低肝癌細胞中的CyclinD水平，抑制腫瘤細胞的增殖[26]。凋亡也是索拉非尼抑制腫瘤細胞繁殖的重要途徑，據有關報道[27]HepG2具有抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡的作用。索拉非尼是通過信號傳導通路MEK、ERK來降低elF4E的磷酸化水平、下調抗凋亡蛋白的表達，以此來誘導肝癌細胞的凋亡[28]。索拉非尼具有抑制RAF激酶來誘導細胞凋亡的作用，在腎的作用情況顯著好于肝臟，實驗結果顯示出AFP水平顯著低于肝癌組。所以本實驗患者的血管內皮生長因子（VEGF）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、甲胎蛋白（AFP）水平顯著降低，使得腫瘤細胞生長能得到抑制。

索拉非尼為多靶點、多激酶抑制劑，對多種情況均有顯著的抑制作用。在使用過程中也會導致患者出現不良反應，如：（1）高血壓反應：在索拉非尼治療中高血壓是常見的不良反應，高血壓總發生率為23.25%，索拉非尼引起的血壓升高，與藥物的機理有關，導致血管內皮功能異常，NO生成減少。對血壓升高的患者應密切觀測血壓，對血壓升高明顯的患者，使用降壓藥物。索拉非尼治療后的患者，會引起腎素、血管緊張素、醛固酮的激活，在選擇降壓藥物時應選擇血管緊張素抑制劑，如依那普利，部分不能忍受患者可使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。據有關文獻[29]β受體阻滯劑奈必洛爾對血管NO受體有顯著的降壓效果，可有效降低外周阻力。（2）胃腸道反應：任何藥物的使用均有可能引起胃腸道的不良反應，索拉非尼代謝過程中酸堿度隨時間變化，直接刺激胃黏膜引起的腹瀉癥狀。這與索拉非尼抑制血管內皮生長因子和多種激酶有關。造成腹瀉應給予止瀉藥物蒙脫石散。脫水嚴重的患者應及時的補水和電解質，維持電解質的平衡，進食選擇一些低纖維、易消化食物。（3）皮疹紅斑反應：處理應止癢和保護受損的皮膚，瘙癢部位可涂抹乳膏，如必要時可使用激素類藥物，病變皮膚局部禁止應用激素類藥品。要叮囑患者避免抓撓，使用干凈溫水沖洗。（4）手足綜合征反應：手足綜合征是腫瘤藥物常見的不良反應，輕度患者給予相應治療處理。如：應用潤膚霜保護病變皮膚。重度患者除對癥處理外，如嚴重影響患者的生活質量，應綜合考慮減輕或停止藥物使用。手足綜合征發病后叮囑患者減少活動，保護病變部位，預防皮膚感染。（5）惡心嘔吐反應：患者應立即停止食物的攝入，在指導下進行飲食的調節和攝入，在飲食前1 h服用或飯后2.5 h后服用，以此減輕患者的惡心嘔吐反應，如患者癥狀較重可聯合使用止吐藥物地塞米松、苯海拉明。（6）脫發患者：腫瘤患者接受化療脫發是不可避免的，可在治療前，將頭發剪短，梳理時避免用力過猛。可在治療的過程中，佩戴冰帽，減少血流，毛囊的新陳代謝減弱，可減少脫發，或口服維生素E減少脫發。長期的使用會減少微血管和小動脈的數量，使得血管面積減少和外周阻力的增加，使得高血壓的風險大大增加[30]。

綜上所述，靶向藥物索拉非尼的使用應根據患者在不良反應中的表現進行給予用藥，輕中度患者可減少藥物的使用量。重度患者應停止用藥，觀察反應調整用藥時間、劑量，這樣達到最佳的治療效果。