螺內(nèi)酯治療射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的療效與安全性

王佳鑫 張麗娜 劉永利 潘洪濤

心力衰竭是一種臨床綜合征，其癥狀和（或）體征由心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起，并由利鈉肽水平升高和（或）肺部或全身充血的客觀證據(jù)所證實(shí)[1]，其5年生存率不及一半，被稱為是“心血管領(lǐng)域尚未被攻克的堡壘”。臨床上依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）把心力衰竭分成了射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（LVEF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（LVEF≥50%）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭。射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）即LVEF范圍在40%～49%的心力衰竭。HFmrEF診斷除了依據(jù)LVEF外，還需要有心力衰竭的癥狀體征、利鈉肽的升高，超聲檢查存在左室肥厚和/或左房擴(kuò)大、舒張功能異常中的至少1條。2016年ESC心力衰竭指南首次明確定義了HFmrEF，將其作為心力衰竭的一個(gè)獨(dú)立表型來進(jìn)行研究。近年來的研究顯示，HFmrEF年發(fā)病率達(dá)6.7/10 000[2]。HFmrEF占全部心力衰竭人群的10%～20%[3]。HFmrEF的相關(guān)研究起步比較晚，截至目前，國內(nèi)外指南并未對(duì)HFmrEF的治療做出具體推薦。螺內(nèi)酯是目前臨床普遍應(yīng)用的醛固酮受體拮抗劑，其治療射血分?jǐn)?shù)降低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的療效各指南已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。螺內(nèi)酯亦可降低射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的心衰住院率。然而，關(guān)于螺內(nèi)酯治療HFmrEF的研究較少且其治療的價(jià)值存在爭議[4]。本研究旨在觀察螺內(nèi)酯治療HFmrEF的臨床療效及安全性，為HFmrEF的藥物治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2019年7月就診于吉林省一汽總醫(yī)院心內(nèi)科的HFmrEF患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷與治療指南2016中對(duì)HFmrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，存在心力衰竭的癥狀和體征，LVEF范圍在40%～49%，N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）≥125 ng/L，超聲檢查存在左室肥厚和（或）左房擴(kuò)大、舒張功能異常中的至少1條。（2）所有患者治療前未長期服用螺內(nèi)酯。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性心臟病；心包疾病；先天性心臟病；肥厚型心肌病；擴(kuò)張型心肌病；限制性心肌病；低血壓；嚴(yán)重的肝腎功能不全；高鉀血癥；惡性腫瘤預(yù)期生存時(shí)間＜1年者；精神疾病；對(duì)螺內(nèi)酯不能耐受者；不能配合研究者。經(jīng)患者知情同意，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組。觀察組40例患者，組內(nèi)男性25例，女性15例；年齡40～75歲，平均年齡為（62.21±10.85）歲；心功能Ⅱ級(jí)7例，心功能Ⅲ級(jí)30例，心功能Ⅳ級(jí)3例。對(duì)照組40例患者，組內(nèi)男性24例，女性16例；年齡43～72歲，平均年齡為（62.40±10.11）歲；心功能Ⅱ級(jí)8例，心功能Ⅲ級(jí)28例，心功能Ⅳ級(jí)4例。兩組基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該次研究獲院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組：依據(jù)2016年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南，在無禁忌證的前提之下，對(duì)入選患者采取心力衰竭的常規(guī)藥物治療方案。包含利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、地高辛等藥物；并積極的控制血壓、控制血糖、限鹽、戒煙戒酒等。觀察組：在上述心力衰竭的常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)給予螺內(nèi)酯（江蘇正大豐海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H32020077，規(guī)格：20 mg/片）20 mg/d。兩組連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比兩組患者臨床治療總有效率。對(duì)比兩組患者治療前后的心功能改善情況。療效的評(píng)定：顯效評(píng)定為心力衰竭的癥狀得到明顯的控制，心功能改善≥2級(jí)；有效評(píng)定為心力衰竭的癥狀得到部分控制，心功能改善1級(jí)；無效評(píng)定為心功能未得到改善或心力衰竭加重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[6]。（2）對(duì)比治療前后兩組患者的心功能指標(biāo)變化，包括6 min步行距離（6-min walking distance，6 MWD）、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）以及NT-proBNP。超聲儀器為惠普公司HP 5500彩色多普勒超聲顯像儀。NT-proBNP測定采用電化學(xué)發(fā)光法（美國強(qiáng)生 VITROS 5600全自動(dòng)生化免疫分析儀）。（3）對(duì)比兩組患者治療前與治療后血鉀水平的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)本次研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理。計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床總有效率

觀察組中顯效17例（42.50%）、有效17例（42.50%）、無效6例（15.00%），總有效率為85.00%（34/40）；對(duì)照組中顯效12例（30.00%）、有效13例（32.50%）、無效15例（37.50%），總有效率為62.50%（25/40）。觀察組的臨床治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組的治療總有效率，兩組間的臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.230，P=0.022）。

2.2 心功能指標(biāo)比較

兩組治療前的6 MWD、LVEDD、LVEF、NT-proBNP相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的6 MWD、NT-proBNP和對(duì)照組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但觀察組的LVEF、LVEDD和對(duì)照組的相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后的心功能指標(biāo)比較 （）

表1 兩組治療前后的心功能指標(biāo)比較 （）

組別 6 MWD（m） LVEDD（mm） LVEF（%） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40）300.50±34.99477.72±53.88 63.22±4.51 56.54±3.7743.83±1.6155.11±5.022 423.52±783.641 178.84±493.37對(duì)照組（n=40）302.61±36.59422.12±48.90 63.13±4.02 57.20±4.3144.34±1.4254.63±3.972 415.60±839.811 695.09±573.66 t 值 0.768 0.213 0.374 0.429 0.575 0.428 0.195 0.112 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 安全性

治療前，觀察組的血鉀水平 [（4.03±0.29）mmol/L]較對(duì)照組 [（3.98±0.38）mmol/L]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.416，P＞0.05）。治療后，觀察組的血鉀水平 [（4.73±0.31）mmol/L]較對(duì)照組[（4.29±0.37）mmol/L]顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.019，P＜0.05）。但兩組患者均未發(fā)生高鉀血癥。

3 討論

LVEF是慢性心力衰竭分型的重要依據(jù)，既往指南依據(jù)LVEF將慢性心力衰竭分為了HFrEF和HFpEF兩大類型。在以往關(guān)于心力衰竭的眾多研究中，HFmrEF常常被排除在外，僅有一部分被納入了HFrEF、HFpEF的研究中。自從HFmrEF概念正式提出以來，其作為一個(gè)特殊的心力衰竭類型，研究逐漸增多。初步研究發(fā)現(xiàn)，作為位于HFrEF和HFpEF之間的“灰區(qū)”，HFmrEF的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)以及預(yù)后均介于HFrEF和HFpEF之間[3，7]。HFmrEF的病理生理基礎(chǔ)目前仍不明確。有研究測定心力衰竭患者的血漿生物標(biāo)志譜，結(jié)果觀察到反應(yīng)心肌牽張的指標(biāo)在HFrEF中明顯增高，反應(yīng)炎癥的指標(biāo)在HFpEF中明顯增高；而HFmrEF的生物標(biāo)志譜變化處于兩者之間，這似乎與HFmrEF輕度收縮、舒張功能障礙相關(guān)[8]。迄今為止，尚無專門針對(duì)HFmrEF人群藥物治療的大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床上仍以經(jīng)驗(yàn)治療為主。由于以往HFpEF患者的研究中包含了一部分HFmrEF人群，因此ESC指南建議根據(jù)HFpEF的證據(jù)推薦 HFmrEF的治療方案[9]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活在慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色。作為慢性心力衰竭治療“金三角”之一的螺內(nèi)酯，它能夠有效的阻斷醛固酮與其受體的結(jié)合，拮抗醛固酮所引起的鈉水潴留、血管內(nèi)皮功能異常、心肌纖維化、促心室重構(gòu)、致心律失常等不良作用[10-11]。螺內(nèi)酯已被大型隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)可以改善HFrEF患者的結(jié)局。TOPCAT研究發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯對(duì)于心血管死亡、心臟驟停或住院的復(fù)合主要結(jié)局沒有影響，然而螺內(nèi)酯可使LVEF在45%～49%患者的心血管死亡率及心衰住院率降低，而當(dāng)LVEF＞60%時(shí)則無作用[12]。國內(nèi)HFmrEF人群研究觀察到，螺內(nèi)酯可以顯著降低HFmrEF的全因死亡和再住院復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率；進(jìn)一步比較高劑量組（50 mg/d）與低劑量組（25 mg/d）組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。然而，CHART-2研究結(jié)果卻顯示醛固酮受體拮抗劑無法給HFmrEF全因死亡率帶來獲益[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯，其總有效率高于單純采用常規(guī)藥物治療。6 min步行試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)心功能的無創(chuàng)檢查，其耐受性良好，更能反映患者的日常活動(dòng)能力。NT-proBNP是反應(yīng)心肌牽張的指標(biāo)，與HFmrEF癥狀和預(yù)后密切相關(guān)，NT-proBNP水平的下降可減少HFmrEF死亡率及心衰住院率[15-16]。治療后，兩組患者均觀察到6 MWD延長、NT-proBNP水平下降，但螺內(nèi)酯治療組指標(biāo)改善更加明顯，提示螺內(nèi)酯能夠改善患者臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量。兩組的心臟超聲指標(biāo)LVEF及LVEDD治療前與治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示螺內(nèi)酯對(duì)HFmrEF的心臟結(jié)構(gòu)變化尚不能明顯改善。治療后，螺內(nèi)酯治療組血鉀水平雖較對(duì)照組升高，但未發(fā)生高鉀血癥，提示螺內(nèi)酯在長期治療中具有較好的安全性。本研究結(jié)果對(duì)于擴(kuò)展螺內(nèi)酯在慢性心力衰竭患者中的適用范圍提供了一定的證據(jù)，值得臨床上進(jìn)一步的探究和推廣。

本研究亦存在一些局限性。首先，本研究的樣本量偏小，隨訪的時(shí)間較短；其次，本研究為觀察性研究，后續(xù)還需要加大樣本量、采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，以得出更加可靠的結(jié)論應(yīng)用于臨床。

綜上所述，臨床使用螺內(nèi)酯治療HFmrEF，能夠緩解心力衰竭的癥狀，提高患者的活動(dòng)耐量，降低NT-proBNP水平，改善患者心功能；其臨床療效明顯，且長期使用有較好的安全性。

相關(guān)研究證實(shí)，缺血性心臟病是HFmrEF的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。缺血性病因在HFmrEF患者中占比可高達(dá)61%[18]。筆者所在團(tuán)隊(duì)后續(xù)將研究經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療對(duì)不同左心室射血分?jǐn)?shù)的缺血性心臟病心功能的影響，并對(duì)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的新型可降解覆膜支架進(jìn)行臨床應(yīng)用研究。