貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱治療晚期結直腸癌的研究

謝小娥

結直腸癌包括[1]：結腸癌與直腸癌兩種，臨床以腺癌為主，且直腸癌發(fā)病率略高于結腸癌。2018年全球范圍結直腸癌新發(fā)病例超過180萬，死亡病例為88萬，其發(fā)病多與年齡、性別及地區(qū)有關。既往研究表明[2]：結直腸癌患者臨床癥狀多與疾病的發(fā)展階段、病變所在位置有關，但是患者由于癥狀缺乏典型性，導致臨床診療難度較大。奧沙利鉑加卡培他濱是晚期結直腸癌患者常用治療方法，借助化療能延緩病情發(fā)展，利于患者恢復，有助于延長患者壽命，但是隨著奧沙利鉑加卡培他濱化療劑量及時間的延長，患者耐藥性發(fā)生率較高，不僅影響患者效果，亦可影響患者預后[3]。貝伐珠單抗是新型的靶向藥物，可抑制內皮細胞有絲分裂，阻礙腫瘤的生長[4]。但是，臨床上貝伐珠單抗聯(lián)合化療對患者預后的影響研究較少。因此，本研究以晚期結直腸癌患者為對象，探討貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱在晚期結直腸癌患者中的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2021年7月晚期結直腸癌患者80例作為對象，隨機數(shù)字表法分為兩組。化療組40例，男23例，女17例，年齡35～73歲，平均（58.95±7.49）歲；體質量指數(shù)（body mass index，BMI）18 ～ 29 kg/m2，平均（23.53±4.59）kg/m2；病理類型：高-中分化腺癌14例，低分化腺癌20例，黏液腺癌6例；腫瘤轉移部位：肝臟16例，肺部15例，骨5例，盆腔4例；聯(lián)合組40例，男25例，女15例，年齡37～72歲，平均（58.78±7.44）歲；BMI 19～30 kg/m2，平均（23.89±4.64）kg/m2；病理類型：高-中分化腺癌10例，低分化腺癌22例，黏液腺癌8例；腫瘤轉移部位：肝臟13例，肺部16例，骨6例，盆腔5例。本研究均獲得醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署同意書，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入、排除標準

納入標準：（1）符合晚期結直腸癌診斷標準[5]，經(jīng)病理組織檢查確診；（2）均無貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱藥物禁忌證及過敏史，且患者均可耐受；（3）預計生存期＞3個月，病情基本穩(wěn)定。排除標準：（1）凝血功能異?；蚱渌l(fā)性腫瘤者；（2）難以耐受化療或難以配合治療者；（3）全身難以控制的感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法

化療組：采用給予化療治療。所有患者治療前均給予常規(guī)止吐對癥治療干預；加強患者對癥支持干預，強調營養(yǎng)支持及護理；第1天根據(jù)體表面積計算取奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準字H20031048，規(guī)格：20 mL：40 mg）130 mg/m2加入250 mL 5%葡萄糖溶液中輸注2 h；第1～14天每次取卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：20073024，規(guī)格：0.5 g）1 000 mg/m2，口服，每天2次，3周為1療程，連續(xù)治療3個月。聯(lián)合組：聯(lián)合貝伐珠單抗治療。每次取貝伐珠單抗 [Roche Pharma（Switzerland）Ltd.（瑞士），國藥準字：S20120069，規(guī)格：100 mg（4 mL）/瓶 ]7.5 mg/（kg·d），靜滴，3個月治療后評估患者效果。

1.4 觀察指標

（1）近期療效。兩組治療3個月后分別從完全緩解（complete response，CR，病灶完全消失，腫瘤標志物正常）、部分緩解（partial response，PR，病灶縮小或瘤體體積消失＞30.0%）、穩(wěn)定（stable disease，SD，病情變化不明顯或病灶直徑下降，但是達不到PD標準）和進展（progression disease，PD，腫瘤標志物增加，病灶直徑增加＞20.0%或出現(xiàn)新發(fā)病灶）評估患者效果[6]；客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR率+PR率；（2）腫瘤標志物、生活質量。兩組治療前、治療3個月后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平，上述所有操作嚴格遵循儀器與試劑盒說明書完成[7]；參考美國東部腫瘤合作組（eastern cooperative group，ECOG）評估患者生活質量，量表得分5分，分值越低，生活質量越佳[8]。兩組治療3個月后患者腫瘤標志物降低，生活質量得到提高；（3）不良反應。記錄兩組用藥期間惡心嘔吐、骨髓抑制、食欲減退、手足綜合征、胃腸穿孔、神經(jīng)毒性發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0軟件處理，計數(shù)資料行χ2檢驗，采用（n，%）表示，計量資料行t檢驗，采用（）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組客觀緩解率比較

聯(lián)合組治療3個月后客觀緩解率為55.00%高于化療組30.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組客觀緩解率比較 [例（%）]

2.2 兩組腫瘤標志物和生活質量比較

兩組治療前腫瘤標志物和生活質量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療3個月后患者腫瘤標志物降低，生活質量得到提高；CEA、AFP和CA199水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；聯(lián)合組治療3個月后CEA、AFP和CA199水平低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ECOG評分低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標志物和生活質量比較（）

表2 兩組腫瘤標志物和生活質量比較（）

組別 CEA（ng/mL） AFP（ng/mL） CA199（U/mL） ECOG（分）聯(lián)合組（n=40） 治療前 65.61±7.84 23.69±4.52 394.38±5.67 1.49±0.33治療 3 個月后 10.23±3.61 12.13±2.41 123.23±3.28 0.73±0.14 t值 5.467 9.435 7.461 5.339 P值 0.000 0.000 0.000 0.000化療組（n=40） 治療前 66.32±7.86 24.11±4.54 394.41±5.69 1.51±0.35治療 3 個月后 19.68±4.69 19.68±3.48 243.69±4.31 1.20±0.23 t值 6.756 8.341 7.334 7.457 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療 3個月后觀察組vs. 對照組值 7.391 6.436 9.035 7.883 P治療3個月后觀察組vs. 對照組值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組安全性比較

兩組用藥期間惡心嘔吐、骨髓抑制、食欲減退、手足綜合征、胃腸穿孔、神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組安全性比較 [例（%）]

3 討論

結直腸癌是臨床上發(fā)生率較高的惡性腫瘤，且隨著人們生活方式改變，導致疾病發(fā)生率呈上升趨勢，僅次于胃癌、肺癌。多數(shù)結直腸癌發(fā)病早期癥狀缺乏典型性，導致臨床診療難度較大[9]。近年來，貝伐珠單抗聯(lián)合化療開始用于晚期結直腸癌患者中，并獲得良好效果[10]。本研究中，聯(lián)合組治療3個月后客觀緩解率為55.00%高于化療組30.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），從本研究結果看出，貝伐珠單抗配合化療能獲得較高的有效率，利于患者恢復。奧沙利鉑屬于三代鉑類抗腫瘤藥物，藥物不良反應更低，能延長患者壽命，可獲得良好預后?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶前體藥物，能在特定生物酶作用下發(fā)揮抗腫瘤作用，通過靶向性作用滅活惡性腫瘤細胞?，F(xiàn)代藥理結果表明[11]：卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合使用，能發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，且藥物能快速被胃腸黏膜吸收，通過口服即可完成治療，可提高患者治療依從性。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展常伴有血管新生，積極采取措施抑制血管內皮生長因子生長，能獲得良好的預后。貝伐珠單抗用于晚期結直腸癌患者中，能與內源性血管內皮生長因子競爭性結合，可抑制新生血管生長、內皮細胞增殖和腫瘤的生長[12]。本研究中，兩組用藥期間惡心嘔吐、骨髓抑制、食欲減退、手足綜合征、胃腸穿孔、神經(jīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），從本研究結果看出，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱治療晚期結直腸癌未增加不良反應發(fā)生率，可提高患者治療耐受性，且多數(shù)患者可從中獲益。

腫瘤標志物是惡性腫瘤患者中常用的預測指標，能反映疾病的發(fā)生、發(fā)展，亦可評價患者預后[13]。CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，屬于是細胞膜的結構蛋白；AFP屬于是一種糖蛋白，屬于白蛋白家族一員，在正常人體中表達水平較低或不表達。但是，在晚期結腸癌患者中，持續(xù)的應激反應，將會引起AFP水平持續(xù)升高，其表達水平能反映患者的疾病嚴重程度[14]。CA199屬于低聚糖腫瘤相關抗原，是一種新的腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂蛋白。CEA、AFP和CA199在正常人體中表達水平較低或不表達，但是對于晚期結直腸癌患者，腫瘤細胞的持續(xù)增殖及生長，將會引起CEA、AFP和CA199水平升高，其表達水平能反映患者疾病嚴重程度；而ECOG評分則是通過患者的體力狀況反映其身體健康狀況和治療耐受能力，患者得分越低，效果越佳。臨床上，將貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱用于晚期結直腸癌患者中，能發(fā)揮不同治療藥物優(yōu)勢，可降低腫瘤標志物水平，改善患者生活質量[6]。本研究中，兩組治療3個月后患者腫瘤標志物降低，生活質量得到提高；聯(lián)合組治療3個月后CEA、AFP和CA199水平低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ECOG評分低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），從本研究結果看出，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱能降低晚期結直腸癌腫瘤標志物水平，能改善其生活質量。因此，臨床上對于晚期結直腸癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱治療前應完善有關檢查，評估患者身體狀態(tài)，治療期間加強患者腫瘤標志物測定，評估患者治療預后；善于根據(jù)測定結果調整治療方案，以鞏固臨床治療效果，促進患者恢復。

綜上所述，晚期結直腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑加卡培他濱治療能獲得較高的近期客觀緩解率，能降低腫瘤標志物，提升患者生活質量，未增加毒副反應發(fā)生率，值得推廣應用。