C反應蛋白與地中海貧血患者輸血不良反應的相關性

李燕婷 林培清 陳漫樺

地中海貧血的治療需要一個標準化的終身輸血計劃[1]。通常輸血前血紅蛋白（hemoglobin，HB）應維持在90～105 g/L以上，持續(xù)2～5周。這樣的輸血方案可以保證和促進大多數(shù)患者的正常生長和生理活動，有效減少骨髓造血，將輸血后的鐵負荷降至最低水平[2]。面對輸血間隔短、次數(shù)多的患者，輸血的安全性顯得尤為重要。陽江市為地中海貧血高發(fā)地區(qū)，長期輸血是地中海貧血患者所要面對的問題，然而由輸血帶來的相關輸血不良反應應該引起重視。本項目旨在探尋可靠的標志物，快速檢出輸血不良反應且精確評估其惡化的傾向，并給予相應針對性個體化處理，使得輸血治療更加規(guī)范，將有可能為早期發(fā)現(xiàn)并避免惡性輸血不良的發(fā)生提供一種有益的方法和思考[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年5月—2021年8月在陽春市中醫(yī)院、陽春市公共衛(wèi)生醫(yī)院住院及門診輸血的200例地中海貧血患者病歷資料。根據(jù)是否發(fā)生發(fā)生輸血不良反應分組，發(fā)生輸血不良反應納入觀察組，未發(fā)生輸血不良反應納入對照組。共有100例發(fā)生輸血不良反應，納入觀察組，100例未發(fā)生輸血不良反應，納入對照組。兩組患者在性別、年齡和每日輸血量方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。納入標準：（1）臨床資料完整，患者及家屬簽署知情同意書；（2）符合《內(nèi)科學》[4]中地中海貧血的相關診斷標準，且符合輸血治療的適應證；（3）于陽春市中醫(yī)院、陽春市公共衛(wèi)生醫(yī)院接受規(guī)范異體輸注洗滌紅細胞制品。排除標準：（1）具有輸血治療禁忌證者；（2）合并腫瘤、炎癥等其他影響外周血C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平因素者；（3）合并心、腦、肝、腎等其他重要臟器器質性病變者；（4）無法配合完成治療和采集者；（5）妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。將納入患者在輸血前進行交叉配血。之后根據(jù)患者體重輸注異體洗滌紅細胞0.1 U/kg。連續(xù)輸注20 d。在20 d內(nèi)觀察患者輸血不良反應情況，重點關注非溶血性發(fā)熱、輸血性鐵過敏以及免疫介導輸血不良反應。將發(fā)生上述輸血不良反應的患者納入觀察組，將未發(fā)生輸血不良反應的患者納入對照組。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

于輸血前0.5 h及輸血后24 h分別靜脈采集2 mL EDTA抗凝全血。全自動血液細胞分析儀DH71和配套檢測試劑由深圳帝邁生物科技有限公司提供，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。采用膠乳增強免疫比濁法對所有患者血液標本中的C反應蛋白濃度進行測定。樣本中的待測物與試劑中包被抗體的膠乳微球特異性結合，形成抗原抗體-微球免疫復合物，反應體系中的濁度產(chǎn)生變化，C反應蛋白濃度與濁度變化呈正相關，通過接受到的散射光強度的變化情況計算出C反應蛋白濃度。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的性別、年齡、輸血量等一般資料，以及輸血前后CRP水平變化情況。根據(jù)《內(nèi)科學》中輸血不良反應分類對觀察組患者進行分層，比較非溶血性發(fā)熱、輸血性鐵過敏以及免疫介導輸血不良反應3種不同分層輸血不良反應患者之間的CRP水平差異。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（）表示，兩組間比較采用t檢驗，三組之間比較應用方差分析；計數(shù)資料采用（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者CRP水平比較

輸血前，兩組患者外周血CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。輸血后，兩組患者外周血CRP水平均較輸血前上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組間比較顯示，輸血后觀察組患者CRP水平高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者CRP水平比較（mg/L，）

表2 兩組患者CRP水平比較（mg/L，）

組別 輸血前 輸血后 t值 P值觀察組（n=100） 8.42±2.41 39.83±5.06 -56.043 0.000對照組（n=100） 8.83±3.04 13.74±4.76 -9.971 0.000 t值 -1.297 37.556 - -P值 0.214 0.000 - -

2.2 觀察組患者不同分層CRP水平比較

對觀察組患者經(jīng)分層比較，結果顯示，非溶血性發(fā)熱、輸血性鐵過敏以及免疫介導輸血不良反應患者之間輸血后CRP水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩組間比較顯示，免疫介導輸血不良反應患者輸血后CRP水平最高，輸血性鐵過敏患者輸血后CRP水平次之，非溶血性發(fā)熱患者輸血后CRP水平最低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，非溶血性發(fā)熱與輸血性鐵過敏患者比較，t=8.541，P=0.023;非溶血性發(fā)熱與免疫介導輸血不良反應患者比較，t=13.214，P=0.002；輸血性鐵過敏與免疫介導輸血不良反應患者比較，t=9.514，P=0.016。詳見表 3。

表3 觀察組患者不同分層CRP水平比較（mg/L，）

表3 觀察組患者不同分層CRP水平比較（mg/L，）

組別 輸血前 輸血后 t值 P值非溶血性發(fā)熱（n=34） 8.75±2.24 36.53±2.41 -84.431 0.000輸血性鐵過敏（n=36） 8.34±2.84 39.94±5.53 -52.276 0.000免疫介導輸血不良反應（n=30） 8.40±2.14 42.93±5.96 -53.683 0.000 F值 1.853 15.594 - -P值 0.143 0.000 - -

3 討論

地中海貧血是由于珠蛋白肽鏈基因缺陷（突變、缺失等）導致一個或多個珠蛋白肽鏈的生物合成減少或完全抑制而引起的[5]。導致血紅蛋白（hemoglobin，HB）α球蛋白肽鏈和β珠蛋白鏈平衡受到破壞而形成的一種遺傳性溶血性貧血，紅細胞壽命縮短是本病的重要病理特征。本病的主要治療方法有標準化輸血祛鐵療法和造血干細胞移植[6]。然而，由于適宜匹配的難度、手術成本和手術本身的風險，移植的推廣受到一定程度的限制。目前我國地中海貧血移植成功率不高，輸血成為地中海貧血患者的主要治療方法[7]。

我國南方報道的地中海貧血基因缺陷率約為10%，而廣東省是地中海貧血的高發(fā)地區(qū)，地中海貧血基因缺陷率高達11.07%[8]。全省各城市貧血篩查陽性率差異較大，其中珠海、梅州和陽江的陽性率較高。陽江市孕產(chǎn)婦貧血篩查陽性率在40%以上，其中孕產(chǎn)婦配偶貧血篩查陽性率全省最高，為24.93%[9]。因此，陽江市地中海貧血患者規(guī)范化安全輸血治療已成為我市社會公共衛(wèi)生問題。

地中海貧血的治療需要一個標準化的終身輸血計劃。通常輸血前血紅蛋白（HB）應維持在90～105 g/L以上，持續(xù)2～5周。這樣的輸血方案可以保證和促進大多數(shù)患者的正常生長和生理活動，有效減少骨髓造血，將輸血后的鐵負荷降至最低水平[10]。面對輸血間隔短、次數(shù)多的患者，輸血的安全性顯得尤為重要。然而，隨著輸血實踐的普及，輸血治療并不是絕對安全的。在取得臨床效果的同時，也可能引起嚴重的不良反應。

輸血不良反應是指輸血過程中或輸血后出現(xiàn)不能用原疾病解釋的新癥狀或體征。一些不常見的輸血不良反應，如輸血相關的移植物抗宿主病和輸血相關的急性肺損傷，可能會被漏診或誤診。因此，尋找可靠的標志物，快速檢測輸血不良反應，準確評估其惡化趨勢，并給予相應的針對性個體化治療的意義重大。

C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是公認的急性期蛋白，是臨床常用的敏感的感染和炎癥標志物[11]。本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)盡管兩組患者在治療前CRP水平差異無統(tǒng)計學意義，但發(fā)生輸血不良反應的觀察組患者在輸血后的CRP水平要顯著高于未發(fā)生輸血不良反應的對照組患者，提示CRP與輸血不良反應相關，這與前人的研究結果基本相符[12]。有學者[13]研究表明，在輸血相關非溶血性輸血反應中，CRP的產(chǎn)生與輸血相關急性肺損傷（transfusion-related acute lung injury，TRALI）的發(fā)生呈正相關。他的研究支持CRP作為TRALI首次發(fā)作的新因素參與，因為它在炎癥期間顯著增加[13]。另一方面，CRP參與補體激活，特別是通過與C1q的相互作用。C反應蛋白的作用方式可以看作是同時發(fā)生兩次打擊。這也是觀察組患者輸血后CRP升高的重要原因。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，在嚴重延遲溶血性輸血反應中，監(jiān)測到多種炎癥介質明顯增加，包括Il-l受體拮抗劑、腫瘤壞死因子、IL-6、IL-8、IL-10、新甲乙素、彈性蛋白酶、CRP、纖維蛋白原等[14]。另有研究表明，異體輸血患者CRP水平與輸血并發(fā)癥的發(fā)生率呈正相關[15]。CRP還可以是老年輸血患者輸血熱及過敏反應的獨立危險因素[16-18]。但本研究受限于樣本量較小，無法對獨立危險因素進行分析，僅能夠對觀察組患者進行分層分析，結果也顯示非溶血性發(fā)熱、輸血性鐵過敏以及免疫介導輸血不良反應患者之間輸血后CRP水平差異有統(tǒng)計學意義。但具體的機制有待于進一步的研究發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，CRP的水平與地中海貧血患者輸血不良反應的發(fā)生密切相關。輸血后CRP升高患者發(fā)生輸血相關不良反應的風險較大。進一步的分層分析發(fā)現(xiàn)，非溶血性發(fā)熱、輸血性鐵過敏以及免疫介導輸血不良反應等不同輸血不良反應患者體內(nèi)的外周血CRP水平之間也有差異，提示CRP具備在輸血后早期輔助診斷不良反應的價值。