難治性與非難治性抑郁癥后扣帶回靜息態功能連接的比較研究*

孫繼飛 陳麗梅 何家愷 王 智 郭春蕾 馬 躍 羅 屹 余 學 肖 雪 田 靜 方繼良

抑郁癥(Major Depression Disorder，MDD)是一種常見而復雜的情感性精神障礙類疾病，患者以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、精力缺乏及意志活動減退為主要臨床表現，嚴重時還可出現自殺傾向[1]。2017年世界衛生組織報告表明，全世界已有超過3億患者受抑郁癥困擾，患病率達4.4%，預計到2030年，抑郁癥將居全球疾病總負擔第一位[2]。在臨床治療中，約35%的抑郁癥患者經過不同化學結構的2種或2種以上抗抑郁藥物足療程且足量治療后，仍療效欠佳，可稱之為難治性抑郁癥(Treatment-resistan Depre-ssion, TRD)[3]。研究表明[4]，TRD患者的致殘率及病死率高于普通抑郁癥患者，具有較大的危害性。然而，TRD發病機制復雜，其神經生物學機制尚未被完全認識。

近年來，隨著醫學影像技術的發展，靜息態功能磁共振(resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI)技術因其具有非侵入性、易于實施和可重復性等優點，逐漸應用于神經精神疾病等科研領域。其中，以默認網絡(Default Mood Network，DMN)研究為最多，與情緒處理和意識調節密切相關[5]。既往研究[6,7]發現，TRD患者與非難治性抑郁癥(non Treatment-resistant Depression，nTRD)患者在DMN的低頻振幅(Amplitude of Low-frequency Fluctuations, ALFF)存在差異，而有關TRD的功能連接(Functional Connectivity，FC)報道較少。因此，本研究基于rs-fMRI技術，以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點比較TRD、nTRD及健康者的功能連接改變特征，并探討其與臨床癥狀相關性，初步探索 TRD患者在靜息狀態下神經影像學基礎。

1 對象與方法

1.1 對象 患者來源于2018年1月～2021年11月于中國中醫科學院廣安門醫院心身醫學科、北京市第一中西醫結合醫院精神科、清華大學玉泉醫院精神科及宣武醫院精神內科經高年資醫師確診的TRD患者和nTRD患者，對照組來源于廣告招募的健康者。本研究共納入30例TRD患者、30例nTRD患者及30例健康對照者，年齡18～70歲。納入標準：TRD組參照Gaynes BN等[3]關于TRD的診斷標準，經過不同化學結構的2種或2種以上抗抑郁藥物足療程、足量治療后，仍治療無效。nTRD組參照美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅴ)中關于抑郁癥的診斷標準；漢密爾頓抑郁量表(17-item Hamilton Depression Scale, HAMD-17)評分>17分；右利手；臨床查體及實驗室檢查無明顯異常；簽署知情同意書者。對照組HAMD-17<7分；居住地與患者相近，右利手；實驗室檢查和臨床查體無明顯異常，無精神疾病發作史。對照組與患者組在性別、年齡和受教育程度上相匹配。排除標準：(1)患有嚴重的神經系統疾病及心、腦、腎等軀體疾病者；(2)有藥物毒品或酒精等濫用史者；(3)有自殺風險疾病患者；(4)存在MRI檢查禁忌者；(5)孕婦及哺乳期婦女。患者在納入前需簽署知情同意書，且本次研究經過中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準(倫理號：2017-021-SQ)。

1.2 方法

1.2.1 神經精神量表評估 本研究所有患者均接受HAMD-17、漢密爾頓焦慮量表(14-item Hamilton Anxiety Scale ,HAMA-14)、中文版冗思量表(Rumina-tion Response Scale, RRS)、焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale, SAS)、抑郁自評量表 (Self-rating Depression Scale, SDS)評定。

1.2.2 rs-fMRI圖像數據采集 本研究所有患者及健康者均在中國中醫科學院廣安門醫院放射科行Magneton Skyra 3.0 T磁共振掃描儀數據采集。患者組及對照組僅在納入時行rs-fMRI掃描。掃描前告知受試者掃描過程中保持清醒，避免主動思維活動。掃描過程中受試者需使用耳塞并佩戴降噪耳機，用頭罩以固定頭部，平臥于檢查床上。血氧依賴水平參數：TE 30 ms，TR 2 000 ms，層間隔0.6 mm，層厚3.5 mm，32 層，視野224 mm×224 mm，FA 90°，矩陣64×64，掃描時間6 min 46 s。高清結構像：TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，層間距/層厚1.0mm/1.0mm，128層，視野256 mm×256 mm，FA 7°，矩陣64×64，掃描時間6 min 3 s。

1.2.3 圖像數據處理 采用基于Matlab2020a平臺的DPARSF5.0工具包，數據預處理如下：(1)首先將數據從 DICOM 轉換為 NIFTI 格式；(2)為防止數據不穩定，去除前10個時間點；(3)進行時間層矯正及頭動矯正(去除在任意方向頭動大于2 mm及運動旋轉超過2°的患者)；(4)空間標準化，將被試經過非線性轉換到MNI空間，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm空間分辨率；(5)采用平滑核為6 mm進行空間平滑；(6)去線性漂移；(7)將頭動、腦脊液信號、白質信號進行線性回歸；(8)濾波，將上述預處理的圖像進行0.01～0.08 Hz濾波。根據既往文獻研究[8]，將與TRD發病及治療密切相關腦區PCC作為種子點。采用WFU_Pick Atlas_v3.0軟件的AAL模板進行左、右PCC種子點提取，計算PCC的平均時間序列與全腦其他體素時間序列的相關系數(r) ，然后利用FisherZ轉換轉化為Z值，最終得到FC的強度值。

1.2.4 統計學方法 人口統計學資料及臨床資料采用SPSS 23.0進行分析，依據數據特征分別進行雙樣本t檢驗、秩和檢驗、卡方檢驗、單因素方差分析和惠曼特尼U檢驗，統計閾值P<0.05為差異具有統計學意義。圖像數據統計采用DPABI軟件進行分析，三組之間的FC值采用單因素方差分析，將三組被試的性別、年齡、受教育程度及頭動參數作為協變量，對三組之間的FC存在的差異腦區采用GRF矯正，以簇水平P<0.05 、閾值體素水平P<0.005被定義為差異具有統計學意義。采用事后分析進行組間兩兩比較，提取三組左、右側PCC與全腦有差異腦區的功能連接Z值，并采用t檢驗進行兩兩比較，對所得結果進行Bonferroni校正，以P<0.016 (0.05/3)為差異具有統計學意義。將每組的臨床量表評分與提取的三組差異腦區功能連接Z值做Pearson相關性分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組社會人口學資料比較 三組年齡、性別及受教育程度方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組社會人口學資料比較

2.2 三組臨床資料比較 TRD組及nTRD組HAMD-17、HAMA-14、SDS、SAS、RRS評分均高于對照組 (P<0.05) 。見表2。

表2 TRD組、nTRD組及HC組臨床資料比較

2.3 腦影像學結果

2.3.1 三組PCC功能連接比較 以年齡、性別、受教育程度及頭動作為協變量，L-PCC功能連接的三組間差異腦區為：右側杏仁核/右側海馬、左側舌回/左側矩狀回、右側矩狀回。R-PCC功能連接的三組間差異腦區為：右側尾狀核、左側中央前回/左側中央后回、左側中央旁小葉、左側枕中回、右側矩狀回右側楔葉(P<0.005)。見表3、圖1、圖2。

2.3.2 三組FC值比較 分別對三組做事后分析，兩兩比較三組雙側PCC與全腦有差異腦區的功能連接Z值。較nTRD組，TRD組與L-PCC功能連接增強的腦區包括：左側舌回/左側矩狀回、右側矩狀回；TRD組與R-PCC功能連接增強的腦區包括：左側中央前回/左側中央后回、左側中央旁小葉、左側枕中回、右側矩狀回/右側楔葉。較對照組，TRD組與L-PCC功能連接增強的腦區包括：右側杏仁核/右側海馬、左側舌回/左側矩狀回、右側矩狀回；TRD組與R-PCC功能連接增強的腦區包括：右側尾狀核、左側中央前回/左側中央后回、左側枕中回、右側矩狀回/右側楔葉。見表3、圖1、圖2。

表3 三組與左、右側PCC功能連接異常的腦區統計表

注：三組方差分析后，L-PCC功能連接的三組間差異腦區為：(1)右側杏仁核/右側海馬(24、0、-18)，(2)左側舌回/左側矩狀回(-6、-96、-15)，(3)右側矩狀回(12、-91、7)；右側color bar D代表F值，顏色由紅色到黃色表示FC值由低到高的程度(F值，P<0.005，cluster P<0.05)；上述柱狀圖A、B、C表示對三組分別做事后兩兩比較FC具體值；*兩組間比較差異具有統計學意義，經Bonferroni校正，滿足P<0.016

注：三組方差分析后，R-PCC功能連接的三組間差異腦區為：(1)右側尾狀核(12、15、13)，(2)左側中央前回/左側中央后回(-33、-24、63)，(3)左側中央旁小葉(-6、-27、66)，(4)左側枕中回(-19、-96、6)，(5)右側矩狀回/右側楔葉(19、-91、2)；右側color bar F代表F值，顏色由紅色到黃色表示FC值由低到高的程度(F值，P<0.005，cluster P<0.05)；上述柱狀圖A、B、C、D、E表示對 三組分別做事后兩兩比較FC具體值；*兩組間比較差異具有統計學意義，**三組之間兩兩比較差異均有統計學意義，且經Bonferroni校正，滿足P<0.016

2.3.3 三組間差異腦區FC值與臨床量表相關分析 TRD組R-PCC和左側枕中回的FC值與HAMD-17評分呈正相關(r=0.41，P=0.024)。

3 討論

FC是基于rs-fMRI的部分感興趣區的先驗假設，提取感興趣區各體素BOLD信號的時間序列，進而計算與全腦其他腦區的時間序列的相關性研究，FC是近些年來研究的熱點[9]。其中，PCC是DMN的重要的樞紐節點，與人體情緒的自我加工、情景記憶的提取以及自我內省等功能密切相關[10]。以PCC為種子點廣泛用于精神疾病等腦功能領域研究中，如肝性腦病[11]、輕度認知障礙[12]、缺血性亞急性期卒中后抑郁[13]等疾病。本研究選取PCC為種子點進行研究，初步發現TRD患者與nTRD患者PCC與DMN、情感調節環路、視覺加工網絡及體感運動區功能連接密切相關，且TRD患者在視覺加工網絡及體感運動區存在更為廣泛的功能連接。

本研究發現，TRD組和nTRD組在PCC與右側杏仁核/右側海馬、右側尾狀核及右側楔葉的功能連接比較差異無統計學意義，但較對照組增強。楔葉屬于枕葉的一部分，同時楔前葉為DMN的重要腦區，海馬又參與著DMN的調節，與視空間意象及情景記憶提取有關[14]。既往研究表明[15]，部分抑郁癥患者存在DMN的腦功能連接的異常增強。海馬和杏仁核作為邊緣系統的核心結構，與人體高級認知情感加工及學習記憶密切相關[16]。尾狀核是紋狀體重要組成部分，廣泛參與獎賞、情緒處理及認知等高級功能[17]。“邊緣系統-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦”是抑郁癥患者發病的重要情緒調控環路，其功能紊亂異常是抑郁癥重要的發病機制。既往研究表明[18,19]，多巴胺神經元對DMN具有重要調節作用，多巴胺類藥物具有下調DMN活性的作用，進而緩解抑郁癥癥狀。本研究發現右側PCC與右側尾狀核連接增強，這與既往研究大體一致[20]。因此，TRD組和nTRD患者后扣帶回-部分默認網絡及情感調節環路異常增強可能是抑郁癥發病的代償機制。

本研究發現，TRD組PCC與左側枕中回、左側舌回、右側楔葉及雙側矩狀回的功能連接較nTRD組增強。枕中回主要負責視覺信息收集及加工處理，同時也參與情緒、注意等精神心理活動[21]。既往采用腦磁圖技術發現，抑郁癥患者存在枕中回異常的能量激活[22]。舌回是視覺識別網絡和視覺感知信息加工的重要一環，參與著視覺記憶加工、邏輯分析及面部識別的功能[23]。矩狀回處于枕葉內側，與視覺記憶、注意等精神心理活動密切相關。Rosenthal CR等[24]表明矩狀回在進行無意識的復雜視覺空間序列學習和記憶識別時會出現功能連接增強。以上這些腦區作為視覺加工網絡的核心組成部分，與抑郁癥發病密切相關，可能是因為視覺皮層主要與內在情感和外界刺激的處理和轉換有關。既往研究表明[25]，重度抑郁癥患者的前扣帶回與視覺加工網絡網絡功能連接增強，這可能是抑郁癥患者在視覺加工階段就出現了功能損傷。與此同時，本研究相關性分析顯示，TRD組右側PCC和左側枕中回的FC值與HAMD-17評分呈正相關，而在nTRD組中未發現此現象，由此推測，TRD患者視覺加工網絡功能損傷與其抑郁程度有關，這可能是鑒別兩者的腦功能的重要影像標記物。

本研究發現，TRD組右側PCC與左側中央前回/左側中央后回及中央旁小葉的功能連接較nTRD組增強。中央前回、中央后回及中央旁小葉均屬于感覺運動區，是調節人體軀體感覺、運動的高級中樞，也是額頂網絡的重要組成部分，與執行控制和情緒管理功能密切相關[26,27]。既往研究[28,29]發現，抑郁癥患者存在體感運動區功能連接異常激活。李淑英等[30]研究也發現，抑郁癥患者較健康者在內側前額葉與右側中央前回功能連接增強，并與抑郁癥病程呈正相關，表明其功能連接腦區異常激活的病理狀態可能是其發病機制的主要原因。因此，本研究結果顯示TRD患者在體感覺運動區較nTRD患者存在著更為廣泛的功能連接異常，這可能是TRD發病復雜的原因之一。

綜上所述，本研究基于rs-fMRI技術，采用靜息態功能連接分析方法，初步發現TRD與nTRD的發病與默認網絡、情感調節環路、視覺加工網絡及體感運動區密切相關，尤其TRD在視覺加工網絡及體感運動區存在更為廣泛的功能連接異常，這可能是TRD患者發病的潛在病理機制。

本研究也存在一定不足之處：(1)本次研究為橫斷面研究，未考慮患者病程及前期個體用藥對患者的腦功能的影響。(2)本次研究僅進行一個指標研究，未來需要進一步采集動脈自旋標記(Arterial Spin Labeling, ASL)、波普、彌散張量成像(Diffusion Tensor Image, DTI)等指標，分析TRD患者和nTRD患者之間多模態指標的差異。(3)本研究年齡跨度大、樣本量偏小，研究結果可能存在一定程度上的假陰性或假陽性。未來將進一步進行年齡層次劃分和擴大樣本量研究，探索論證本研究結果的可重復性和再現性，從而為挖掘TRD患者和nTRD患者的發病機制及為二者鑒別診斷提供依據。

作者利益沖突：全部作者均聲明無利益沖突。

致謝：感謝陳麗梅、何家愷、王智對數據處理的幫助和指導；郭春蕾、馬躍、羅屹對全文的文字矯正；余學、肖雪、田靜對病例收集的幫助；導師方繼良教授對本課題的設計和論文的修改。感謝中國中醫科學院科技創新工程項目(編號：CI2021A03301)；國家自然科學基金面上項目(編號：82174282，81774433)；科技部國家重點研發計劃(編號：2018YFC1705802)支持。