伴與不伴焦慮抑郁情緒的原發性失眠磁共振彌散張量成像研究*

張曉琦 孫 瑋 魏紅霞 翟冬枝

失眠已成為一種普遍影響人類身心健康的問題，是其他精神類疾病的主要危險因素，長期失眠將嚴重影響機體正常晝夜活動，也是世界性問題。目前，原發性和繼發性失眠的病理生理機制均不明確，原發性失眠(Primary Insomnia，PI)是指排除軀體、精神或物質致病因素，睡眠啟動及維持困難或非恢復性睡眠，伴隨顯著的日間功能損害[1]，是一種常見的睡眠障礙；PI患者臨床癥狀并不是單一性，通常伴有情緒障礙，其中焦慮、抑郁發生率較高。近年來，較多文獻證實PI的腦結構及腦功能神經網絡發生異常[2,3]。本研究通過磁共振彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging，DTI)對PI患者的不同感興趣區的腦白質纖維進行測定評價，分析受損區域與臨床癥狀的關系并探討PI神經生物學發病機制，為臨床診斷、治療及基礎研究提供幫助。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年6月～2021年3月鄭州大學第二附屬醫院門診就診或住院的PI患者作為研究組。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-5)的原發性失眠臨床診斷標準；(2)尚未進行臨床干預治療；(3)匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index ，PSQI)評分≥7分；(4)右利手；(5)受教育年限≥6年(小學及以上)。排除標準：(1)存在腦器質性疾病、嚴重軀體疾病及其他精神性疾病者；(2)有酒精、精神類藥物依賴史者；(3)有磁共振檢查禁忌證者。受試者對研究均詳知并簽署知情同意書。研究組最終共入組50例，其中伴有輕中度焦慮、抑郁情緒者(伴焦慮抑郁PI組)25例，男13例，女12例，平均年齡(36.84±9.28)歲，受教育程度(11.36±3.40)年。不伴有焦慮、抑郁情緒者(PI組)25例，男12例，女13例，平均年齡(35.16±8.39)歲，受教育程度(12.12±4.04)年。同時招募25名無睡眠障礙、無焦慮抑郁情緒的健康志愿者作為對照組，排除標準同研究組。對照組中男11名，女14名，平均年齡(33.76±9.23)歲，受教育程度(13.84±4.04)年。三組受試者在性別、年齡及受教育年限比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 臨床評估 兩位資深神經內科醫師獨立對被試者進行臨床量表的評分，包括PSQI、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)。評估標準：PSQI評分<7分為無睡眠障礙，PSQI評分≥7分為存在睡眠障礙；HAMA評分<7分為無焦慮癥狀，7分≤HAMA<29分為有輕中度焦慮情緒；HAMD評分<7分為無抑郁情緒，7分≤HAMD<24分為有輕中度抑郁情緒，伴焦慮抑郁組PI患者HAMA評分為(20.6±4.4)分，HAMD評分為(19.8±2.5)分。

1.2.2 磁共振檢查 采用德國西門子3.0T超導磁共振Magnetom Skyra及頭顱線圈采集信號。掃描序列包括常規序列T1WI(重復時間TR/回波時間TE=2 000/11 ms)、T2WI(TR/TE=6 000/125 ms)、FLAIR(TR/TE=8 500/87 ms)序列，視野FOV=230 mm×230 mm，矩陣320×320，層厚5 mm，層間距1 mm，共采集20層。DTI掃描采用單次激發自旋回波平面(SSFSE-EPI)序列，b值1 000 s/mm2，掃描參數：TR/TE =3 500/95 ms，層厚3 mm，層間距0.5 mm，視野FOV=220 mm×220 mm，矩陣128×128，激勵次數1。由兩名經驗豐富的影像科醫師閱讀圖像，所有受試者均未發現任何形態學異常。

1.2.3 數據處理 利用Siemens syngo via系統對圖像后處理(移動校正，高斯過濾等)，由兩名有經驗的影像科醫師操作，得到ADC圖、FA圖。在ADC圖、FA圖上，選取感興趣區( Region of Interest，ROI )(雙側前額葉及頂葉皮層、前扣帶回、海馬、杏仁核、基底節區、丘腦)進行測量ADC及FA均值，ROI的大小為20～40 mm2。部分ROI測量見圖1。

注：①為ADC圖上雙側前額葉及頂葉ROI的測量，②為FA圖上雙側前額葉及頂葉ROI的測量，③為ADC圖上雙側前扣帶回及基底節區ROI的測量，④為FA圖上雙側前扣帶回及基底節區ROI的測量

1.2.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件包處理，組間比較采用方差分析，相關性分析采用Pearson關聯性分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組雙側感興趣區FA值、ADC值比較 與正常對照組比較，伴焦慮抑郁PI組與PI組患者的左側前額葉皮層，雙側頂葉、前扣帶回、海馬區域、杏仁核FA值減低、ADC值升高(P<0.05)。見表1。

表1 伴或不伴焦慮、抑郁情緒原發性失眠和正常對照組FA值、ADC值比較

2.2 伴焦慮抑郁PI組各HAMA、HAMD評分與感興趣區FA值相關性分析 相關性分析發現，雙側前額葉皮層、頂葉皮層、前扣帶回、海馬及杏仁核區域FA值與HAMA、HAMD評分均呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 伴焦慮抑郁的PI患者各HAMA、HAMD評分與感興趣區FA值相關性分析

3 討論

近年來，關于PI磁共振功能成像的研究日益增多。已有研究發現PI存在過度覺醒狀態[4]，睡眠-覺醒機制的功能轉換障礙與PI患者的病理有關[5]，PI患者在生理、情感、認知上長期處于過度反應和應激狀態，機體激素水平增加及整體基礎代謝水平升高，生理覺醒增加，存在晝夜節律失調和睡眠-覺醒機制異常，對身體健康產生較大影響，常引起情緒障礙。PI與情緒調節障礙密切相關, 焦慮和抑郁水平與失眠的嚴重程度有關[6]，負性情緒、自我效能及失眠存在相關性，并且負性情緒可以正向預測失眠，自我效能可以負向預測失眠[7]。PI的神經解剖學改變主要發生在海馬、前扣帶回、前額葉眶額回[8]。PI患者在心理、精神、情緒及生理方面存在異常，其發病機制與覺醒系統(網狀結構上行激活系統和下丘腦)、情緒調控系統(海馬、杏仁核和前扣帶回皮質)以及認知系統(前額葉皮層)密切相關[9]，選取相應腦區為感興趣區，了解PI患者腦白質的損害。本文將利用DTI探討PI及其伴有焦慮、抑郁情緒的腦白質纖維的異常微細變化，分析比較與正常人之間的異同。

睡眠質量與情緒相互影響，睡眠-覺醒調節異常增強情緒障礙，出現認知功能損害，精神或主觀感覺異常和情緒失常。以往文獻已證實失眠、焦慮、抑郁三者之間相互促進，均呈正相關，睡眠質量對抑郁/焦慮檢出具有預測作用[10]。本研究表明，伴或不伴有焦慮、抑郁情緒的PI患者左側前額葉皮層，雙側頂葉、前扣帶回、海馬區域、杏仁核FA值減低、ADC值升高，伴有焦慮、抑郁情緒的PI患者雙側前額葉、頂葉皮層、前扣帶回、海馬及杏仁核區域FA值與HAMA、HAMD評分均呈負相關，結果證實失眠與焦慮抑郁之間相互促進，呈正相關，與翟成瑾等[11]研究結論一樣。結果中FA異常的區域均是與情感和認知功能相關的腦區，提示該區域FA值降低與PI患者伴有焦慮抑郁情緒密切相關，也反映出這些腦區對情緒及其行為的調節起著重要作用。Pujol J等[12]發現連接島葉與杏仁核及前額葉皮層腦白質纖維束損傷引起的抑郁癥狀有關。PI患者伴發焦慮、抑郁可能與情感區域中5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等遞質的改變有關；神經肽類物質神經肽Y及P物質在情感調節區域如下丘腦、杏仁核、海馬等區域大量表達，與單胺類神經遞質相互協調，參與生物晝夜節律的調節[13]；5-羥色胺與情緒和睡眠調節有關，抑郁和焦慮情緒者血漿中5-羥色胺水平較低[14,15]。以上從神經生理解剖學分析，本組研究結果與之相符合。王忠艷等[16]認為情緒和認知網絡(額回和前扣帶回)中較高的神經活動可能與失眠的覺醒過度活動或是消極情緒過度表達有關。前額葉海馬減弱的功能連接可能與PI患者認知學習功能下降有關[17]，抑郁情緒會影響PI患者的空間記憶，焦慮情緒容易造成PI患者注意力下降及執行功能損害。綜上可知，前額葉、頂葉、前扣帶回、海馬區域、杏仁核FA值及ADC值異常是潛在PI發病的危險因素，增加患病的幾率，臨床上可作為支持PI診斷的依據。

較正常對照組，研究組左側前額葉，雙側頂葉皮層、前扣帶回、杏仁核、海馬FA值減低，ADC值升高，提示PI患者神經纖維束完整性受損，這些腦區內和各腦區間纖維連接發生異常，相應腦功能受到影響。PI患者中樞神經系統處于過度反應狀態，神經遞質5-羥色胺、γ-氨基丁酸降低，P物質、去甲腎上腺素升高，抑制性神經中樞與興奮性神經中樞作用不平衡，并且糖皮質激素、腎上腺素增多、褪黑激素減少，分布激素受體的腦區受影響，神經元受抑制，神經元樹突發生萎縮、神經元分支變短及減少，腦白質神經纖維發生異常。海馬、前額葉、內側眶葉、前扣帶回及杏仁體均屬于糖皮質激素受體分布較多的區域，其神經元缺失與腎上腺皮質醇增多有關[18]。神經中樞的過度反應使白質纖維受損，本研究結果顯示PI組相關腦區白質纖維異常，進一步印證PI患者可能存在過度覺醒狀態。受損區域可能相應的在臨床上出現不同的癥狀。額葉病變影響患者的認知和執行功能，對情感和情緒的調節存在異常；額頂葉皮質及丘腦異常與PI患者日間功能障礙相關；扣帶回的損害可能與PI的情感控制障礙和空間記憶損害有關；杏仁核病變可能導致睡眠時間延長及睡眠狀態的異常；失眠患者的應激反應增強，激素升高引起細胞中毒，導致海馬發生變性或神經受抑制，海馬發生病理改變，繼而患者學習和短期記憶功能受損，影響情緒反應和控制；失眠障礙患者的記憶力減退以及認知改變與海馬局部區域白質損傷有密切的關系，FA值的減少可能是疾病的素質性特征[19]，重視睡眠質量及與睡眠息息相關的情緒問題將有效降低癡呆的發生風險[20]。PI患者的異常腦神經網絡對PI的病理生理學機制研究具有深刻意義，對PI患者的臨床指導、預測和判斷提供重要參考。

現今，DTI已成為磁共振在腦科學領域研究中一種新型熱門技術，能夠清晰完整顯示出腦白質神經纖維束的走行方向及空間分布特點。DTI在PI的臨床實踐應用中有著較高的價值，本研究結果為早期診斷和預防PI伴發精神類疾病提供幫助，DTI能精確測定出PI腦白質纖維束微觀結構異常，為進一步深刻了解PI的神經生物學病理生理機制提供基礎。本研究尚有許多不足，隨著技術方法的不斷發展，今后將進一步完善和解決。