脾臟剪切波彈性成像對需要治療的乙型肝炎肝硬化食管胃底靜脈曲張的無創評估

孫逸飛，張偉鵬，黃麗萍

（中國醫科大學附屬盛京醫院 1.超聲科；2.普通外科，沈陽 110013）

肝硬化門靜脈高壓主要表現為脾功能亢進、肝性腦病、腹水及食管胃底靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）出血等，多數患者的主要死因為GOV破裂出血［1］。約50%的肝硬化患者發生GOV，但發展至需要治療的食管胃底靜脈曲張（varices needing treatment，VNT）者僅占15%～25%［2］，故大部分胃鏡檢查的患者無GOV，或雖有GOV但暫無需預防性治療。現行的指南和共識［1，3］提出應對VNT進行一級預防，所有大型GOV（擴張靜脈直徑≥5 mm）及Child-Pugh C型患者的小型GOV（擴張靜脈直徑<5 mm）或小型GOV伴有紅斑征象均為VNT。

準確評估GOV風險的方法有2種，即肝靜脈壓力梯度檢查（診斷門靜脈高壓金標準）和胃鏡檢查（診斷GOV金標準）。但二者均有侵入性，長期隨訪困難。因此亟需非侵入性手段準確評估及預測VNT。門靜脈高壓肝硬化患者常伴隨脾增大，脾內高動力血液循環較肝內更明顯，與門靜脈充血及脾淋巴組織過度活化、血管生成增加和肝纖維化發展有關。脾臟硬度（spleen stiffness，SS）測量不受肝炎、脂肪肝的影響，可減少相應誤差，理論上SS比肝臟硬度（liver stiffness，LS）更敏感。因此，本研究通過應用剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）測量SS對乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化患者有無VNT進行評價。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年4月至2020年12月于中國醫科大學附屬盛京醫院行胃鏡檢查的70例乙肝肝硬化患者和42例體檢肝功能及肝膽脾超聲檢查正常的健康對照者。所有研究對象均簽署知情同意書。乙肝肝硬化的診斷標準根據《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［4］。排除門靜脈內有血栓及脾梗死，合并肝癌，脾臟原發病，接受GOV治療（如肝脾介入治療、經頸靜脈肝內門靜脈分流術等），脾切除者。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查：選用法國Supersonic Aixplorer型SWE超聲診斷儀，SC6-1型凸陣探頭，頻率1～6 MHz。常規超聲檢查時，受檢者禁食8 h以上，仰臥位，雙上肢抬至頭部，檢查肝、脾回聲、大小及有無占位等。彈性檢查時，將探頭置于左側腋中線或腋后線緊貼9～11肋間隙，使二維圖像清晰顯示脾臟，放大圖像至120%，切換SWE模式，取樣框范圍4 cm×3 cm，感興趣區10.0～20.0 mm，SCALE 70 kPa；上緣選定脾包膜下約1～2 cm的脾實質，避開大血管，囑受檢者屏氣3～5 s，圖像均勻穩定后測量SS值；同一患者測量3次，取平均值。

1.2.2 收集資料：收集患者一般資料、胃鏡檢查和血清學檢查結果，包括性別、年齡、血常規、肝功能。計算血清模型肝纖維化4因子指數（fibrosis 4 index，FIB-4）=年齡（歲）×門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST，U/L）/ ［血小板（platelet，PLT）數（109/L）×丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT，U/L）1/2］，AST和PLT比率指數（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）=AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）×100/PLT（109/L）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。首先采用Mann-WhitneyU檢驗兩兩比較肝硬化VNT組、非VNT組與正常對照組，分析每2組各指標間差異有無統計學意義。采用logistic回歸分析上述指標對VNT診斷的預測能力并進行比較。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估有預測能力指標的診斷效能，評價各因素組合的模型，比較ROC曲線下面積（area under curve，AUC）。用約登指數確定最佳截斷值，并計算靈敏度及特異度。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝硬化VNT組、非VNT組與正常對照組各指標比較

70例乙肝肝硬化患者中，SS測量成功64例，其中，VNT 23例（VNT組），非VNT 41例（非VNT組）。正常對照組42例，SS測量成功37例。分析顯示數據不符合正態分布，所有連續性變量采用M（P25～P75）表示，見表1。Mann-WhitneyU檢驗結果顯示，肝硬化VNT組和非VNT組與正常對照組的各指標兩兩比較均有統計學差異（均P<0.05）。肝硬化VNT組與非VNT組PLT、ALB、FIB-4、脾厚度以及SS有統計學差異（均P<0.05）。見表2。

表1 正常對照組、肝硬化非VNT組及VNT組各評價指標比較 ［M（P25～P75）］Tab.1 Index comparision of normal group，non-VNT group and VNT group ［M（P25-P75）］

表2 肝硬化VNT組、非VNT組與正常對照組各評價指標兩兩比較（P）Tab.2 Comparison of each index between liver cirrhosis VNT group，non-VNT group and healthy control group（P）

2.2 各評價指標對VNT預測能力比較

logistic回歸分析上述有統計學意義的的預測因素，結果顯示，脾厚度與SS有統計學意義（P<0.05），二者可用于預測 VNT，見表3。所獲模型擬合度良好，有統計學意義（P<0.05）。模型能正確分類87.5%的研究對象，靈敏度78.3%，特異度92.7%，陽性預測值85.7%，陰性預測值88.4%。

表3 各評價指標預測VNT的logistic回歸分析結果Tab.3 Logistic regression analysis results of each index predicting VNT

2.3 單獨和聯合指標對VNT的診斷效能

將脾厚度和SS以及二者聯合后的預測概率繪制ROC曲線，AUC分別為0.879、0.901及0.924，見圖1。診斷效能由高至低依次為二者聯合>SS>脾厚度。根據約登指數計算，聯合診斷、單獨使用SS診斷、單獨使用脾厚度診斷的靈敏度分別為100%、100%、78.3%，特異度分別為75.6%、73.2%、87.8%，單獨使用SS或脾厚度診斷的最佳截斷值分別為31.4 kPa、4.7 cm。肝硬化VNT患者以及非VNT患者的SS測量圖像見圖2、3。

圖1 脾厚度、SS以及二者聯合后的預測概率的ROC曲線Fig.1 ROC curve of spleen thickness，SS，and their combined predicted probability

圖2 肝硬化合并VNT的脾彈性圖像（平均楊氏模量47.0 kPa）Fig.2 Spleen elasticity image of liver cirrhosis with VNT（mean Young’s modulus 47.0 kPa）

3 討論

肝脾彈性是預測GOV/VNT的良好工具，且SS的預測能力優于LS［5-7］。研究［5］顯示，應用瞬時彈性成像技術（transient elastography，TE）診 斷VNT時，TE-SS和TE-LS的AUC分別為0.989以及0.955，在診斷GOV破裂出血時，TE-SS和TE-LS的AUC分別為0.923和0.860，表明SS對VNT的診斷較LS更準確。本研究發現，單獨SWE-SS對VNT診斷時AUC為0.901，診斷效能良好。

圖3 肝硬化不合并VNT的脾彈性圖像（平均楊氏模量27.8 kPa）Fig.3 Spleen elasticity image of liver cirrhosis without VNT（mean Young’s modulus 27.8 kPa）

SS用于VNT診斷具有許多優勢。研究［6］發現，門靜脈高壓肝臟急性炎癥及ALT、AST上升時，彈性成像測量的LS值增加，SS值未增加，因此，當患者處于炎癥急性期或ALT異常時測量的LS不能真實地反映此時的肝硬化程度，但SS卻不受肝臟炎癥的影響；該研究還發現SS與任何程度的門靜脈高壓均有相關性，證明可以通過SS對VNT進行預測。肝硬化常伴隨肝脂肪變性，但SS測量完全不受影響。肝硬化進展時，肝右葉不同程度縮小，而脾臟常因充血等原因增大，更便于測量。因此，本研究通過SWE測量SS評估VNT風險，同時收集患者常規檢查血清學指標，聯合診斷VNT。logistic分析結果發現，脾厚度與SS有顯著的鑒別能力，二者可用于預測 VNT。得到的logistic模型有統計學意義，能正確分類87.5%的研究對象，靈敏度為78.3%，特異度為92.7%，陽性預測值為85.7%，陰性預測值為88.4%。本研究中，APRI、FIB-4血清學模型及ALT、AST等血清學指標對VNT預測能力不佳，可能與炎癥的不同階段、藥物治療的不同及無法避免的伴發疾病導致的血清學模型準確性降低有關。

本研究發現SS也具有某些局限性，如SS測量失敗率高，本研究中SS測量的總體失敗率為9.8%，文獻［8］報道SS測量失敗率甚至近30%，原因包括部分受檢者脾臟解剖位置過高，受肺氣干擾圖像欠佳；脾切除患者無法獲得SS值；門靜脈高壓達一定閾值時，部分患者除形成GOV，還可有胃腎分流、脾腎分流、臍靜脈開放等自發性分流降低門靜脈壓力［9］，影響彈性測量以及評估等。

PATERNOSTRO等［10］對彈性成像技術測量SS預測GOV/VNT的大量實驗進行了對比和分析，結果顯示，單獨TE-SS對GOV診斷的界值分布于21.4～55 kPa之間，單獨TE-SS對VNT診斷的界值分布于41.3～54 kPa之間；不同研究單獨使用點剪切波彈性成像（point shear wave elastography，pSWE）技術測量的SS（pSWE-SS）對GOV診斷的界值分布于2.55～3.17 m/s之間，單獨pSWE-SS對VNT診斷的界值分布于2.55～4.13 m/s之間；不同實驗單獨SWE-SS對GOV和VNT診斷的界值分別為30.3 kPa和25.6 kPa。本研究中，單獨SWE-SS對VNT的診斷界值為31.4 kPa，與其他研究結果有一定差異。因測量技術出現的時間先后問題，文獻數量也分別是TE多于pSWE、SWE。由此可見，不同地區、不同人群中測量獲得的診斷界值差異明顯，測量技術（如TE、SWE等）不同，收集的病例病因（如病毒性肝炎、酒精性肝硬化等）不同，實驗目的（如計算陽性或陰性預測值等）不同，均導致眾多研究的最終結果差異過大，無法直接對比。本研究中，單獨SWE-SS或脾厚度診斷VNT的靈敏度分別為100%、78.3%，特異度分別為73.2%、87.8%，最佳截斷值分別為31.4 kPa、4.7 cm。二者聯合后靈敏度（100%）及特異度（75.6%）均有所改善。因此，在臨床工作中僅憑SS一個指標診斷GOV及VNT并不嚴謹，需進一步聯合其他指標以提高診斷的準確性。

綜上所述，SWE-SS是一種較好的無創診斷VNT的方法。本研究的不足之處在于樣本量不夠大，在現有的基于SWE的研究中，對測量的標準和規范未達到共識，因此未來需進一步深入研究。對于具體的GOV/VNT的診斷，也需要后續擴大樣本量進行研究，以完善截斷值的準確性。