基于傾向性評(píng)分匹配的血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療急性百草枯中毒的臨床療效

劉宏宇，張萌，劉振寧

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽(yáng) 110004）

臨床上，急性百草枯（paraquat，PQ）中毒是常見(jiàn)的中毒之一［1］。發(fā)病急、吸收迅速、致死率較高，同時(shí)缺乏特異性解毒藥是PQ中毒的特點(diǎn)。患者早期死因多以臟器功能衰竭為主，主要傷及肺，初期表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，即使度過(guò)急性期，多數(shù)會(huì)因肺纖維化而導(dǎo)致呼吸衰竭。研究［2］顯示，PQ中毒死亡率為25%～76%。目前急性PQ 中毒沒(méi)有特效解毒藥，治療主要采用綜合救治措施［3］，包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑［4］、PQ 抗體［5］和硫酸鎂制劑［6］等方法，但抑制肺纖維化方面的治療效果不理想。血液灌流（hemoperfusion，HP）聯(lián)合血液濾過(guò)（hemofiltration，HF）治療可不斷清除血液中毒物的二次分布和釋放，有效減輕血液中PQ濃度的反彈［7］。烏司他丁是蛋白水解酶抑制劑，研究［8］發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可穩(wěn)定PQ中毒大鼠肺泡上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞器的生理功能，減少炎性細(xì)胞因子與自由基損傷肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cells，AEC），改善肺部微循環(huán)，抑制肺纖維化。

目前，PQ中毒相關(guān)的研究［9-10］多是回顧性分析，原始數(shù)據(jù)可能存在基線不齊，因此造成研究結(jié)果與實(shí)際情況產(chǎn)生偏差。傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）可以消除觀察性研究中的選擇偏倚以及對(duì)預(yù)后有重要影響的因素在組間分布的不均衡性，已被證明是利用非隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)進(jìn)行干預(yù)效應(yīng)評(píng)估時(shí)非常實(shí)用、新穎且具有創(chuàng)造性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法［11-12］。本研究采用PSM進(jìn)行組間匹配，探討血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療急性PQ中毒的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

選取2012年10月至2020年7月我院急診科收治的急性PQ中毒患者392例，中毒原因均為誤服或自殺式口服。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022PS702K）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在確切PQ服毒經(jīng)歷；（2）臨床表現(xiàn)為明顯口腔黏膜損傷、出血、嘔吐與惡心等；（3）PQ血清含量升高明顯。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)腎臟、肝臟基礎(chǔ)性病變；（2）患有惡性腫瘤（肺癌、肝癌和腎癌）；（3）并發(fā)其他物質(zhì)中毒。按照治療方式將患者分為常規(guī)組（采用常規(guī)治療，對(duì)癥治療基礎(chǔ)上進(jìn)行HP、HF治療）、聯(lián)合組（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁注射治療）。借助PSM完成患者1 ∶1匹配，成功匹配62對(duì)。2組年齡、性別與就診時(shí)間等一般臨床指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 PSM前后常規(guī)組和聯(lián)合組一般臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the general clinical indicators between the conventional group and combined group before and after PSM

1.2 治療

2組患者入院時(shí)均行NaHCO3溶液（20%）洗胃處理，并結(jié)合250 mL甘露醇（20%）導(dǎo)瀉干預(yù)，同時(shí)開(kāi)展補(bǔ)液、抗氧化、利尿、抗感染等對(duì)癥支持治療。

1.2.1 常規(guī)組：在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上實(shí)施血液凈化治療，包括HP（灌流機(jī)JF-800A型，購(gòu)自中國(guó)健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司；一次性灌流器HA330-2型）和HF（血液濾過(guò)prismaflex型，購(gòu)自瑞典路迪納公司；一次性使用血液透析濾過(guò)器及配套管路為M150型）。血液灌流器串聯(lián)在血液濾過(guò)器前，HP設(shè)定時(shí)間2～3 h；灌流5～8次，平均5.5次。HF血流量、血泵速度分別為2 000 mL/h、200～250 mL/min，共進(jìn)行3～8次HF治療，平均5.5次。

1.2.2 聯(lián)合組：在采用對(duì)癥治療及血液凈化治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合烏司他丁注射治療。血液凈化治療方法同常規(guī)組。烏司他丁注射采取微泵注射方式，烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，20萬(wàn)U）2次/d，療程1周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

治療前及治療1 周后采集患者空腹靜脈血（5 mL），分離獲得血清，黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平；ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、Ⅳ型膠原蛋白（collagen Ⅳ，C-Ⅳ）、血管細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein，MMP-9）和Ⅰ型前膠原C-端肽（procollagenⅠC-terminal propeptide，PⅠCP）水 平，試劑盒均由晶美生物試劑公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，2組治療前血清中SOD、TNF-α、IL-6與IL-10水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。與同組治療前比較，2組治療后血清中SOD水平增高，而TNF-α、IL-6與IL-10水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。與常規(guī)組比較，治療后聯(lián)合組血清中SOD水平增高，而TNF-α、IL-6與IL-10水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清中各項(xiàng)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of the serum indexes between groups before and after treatment

2.2 2組患者治療前后血清中纖維化指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，2組治療前血清中C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9、PⅠCP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。與同組治療前比較，2組治療后血清C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9與PⅠCP水平 均顯著 降低（均P<0.05）。治療后與常規(guī)組比較，聯(lián)合組血清中C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9、PⅠCP 水平均顯著降低（均P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清纖維化指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of serum fibrosis index between the groups before and after treatment

2.3 2組療效及并發(fā)癥發(fā)生情況比較

結(jié)果顯示，聯(lián)合組病死率38.70%（24/62），常規(guī)組病死率56.45%（35/62），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組肺纖維化，肝、腎功能損傷發(fā)生率均明顯低于常規(guī)組（均P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 2組患者病死及并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n（%）］Tab.4 Comparison of mortality and complications between the two groups ［n （%）］

3 討論

PQ毒性極大，不論是口服，還是呼吸道吸入，抑或皮膚接觸皆會(huì)導(dǎo)致急性中毒［13］，一旦中毒，病情會(huì)急劇惡化引發(fā)呼吸衰竭，繼而導(dǎo)致多器官（肺、腎與肝等）功能不全并走向死亡結(jié)局。目前尚沒(méi)有特效解毒藥物，僅能采取促進(jìn)排泄、抑制吸收等措施使機(jī)體受損程度減輕。PQ胃腸吸收率約為10%，及時(shí)洗胃、導(dǎo)瀉等手段可一定程度抑制毒物吸收。目前，血液凈化是治療PQ中毒的有效手段，應(yīng)用廣泛的方法包括血液透析、HP、HF等［14］。

烏司他丁可抑制超氧化物與氧自由基的生成，同時(shí)對(duì)多種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)發(fā)揮穩(wěn)定作用，抑制炎性細(xì)胞因子的過(guò)度生成［15］。烏司他丁可有效降低患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，在體外循環(huán)與治療急性肺損傷方面應(yīng)用廣泛，且療效顯著［16-18］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［19-20］表明，烏司他丁可穩(wěn)定PQ中毒大鼠AEC細(xì)胞膜及細(xì)胞器的生理機(jī)能，減少炎性細(xì)胞因子與自由基損傷AEC，改善肺部微循環(huán)，抑制肺纖維化。臨床研究［21-22］顯示烏司他丁治療急性PQ中毒療效顯著。本研究結(jié)果顯示，與血液凈化比較，血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療后患者血清中TNF-α、IL-10與IL-6水平顯著降低，SOD水平顯著升高（均P<0.05），可見(jiàn)烏司他丁可使PQ中毒患者體內(nèi)過(guò)度炎癥反應(yīng)減弱，減少自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷，與以往研究結(jié)果一致。

肺纖維化的過(guò)程涉及復(fù)雜的病理生理改變，多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的肺間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞過(guò)度聚集、膠原成分異常水解是肺纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［23-24］。已有研究［25-26］顯示，免疫球蛋白超家族中ICAM-1 作為介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的成員，具有促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞在肺間質(zhì)內(nèi)黏附浸潤(rùn)的作用，它通過(guò)炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子介導(dǎo)間質(zhì)纖維化。MMP-9可有效分解肺間質(zhì)中異常沉積的膠原，導(dǎo)致組織重塑以及間質(zhì)纖維化加重。PⅠCP與C-Ⅳ依次是Ⅰ型、Ⅳ型膠原代謝物質(zhì)［27-28］，肺纖維化過(guò)程中相應(yīng)膠原成分水解及沉積的異常會(huì)增加 PⅠCP 和 C-Ⅳ的生成。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后血清中C-Ⅳ、ICAM-1、MMP-9與PⅠCP水平均降低（均P<0.05），且聯(lián)合組比常規(guī)組降低更明顯（均P<0.05）。可見(jiàn)，2種治療方法均可延緩PQ中毒患者肺纖維化，而血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療抑制肺纖維化作用更顯著。

2組療效與并發(fā)癥發(fā)生情況的分析結(jié)果顯示，與常規(guī)組比較，聯(lián)合組患者病死率顯著降低（P<0.05），并發(fā)癥（肺纖維化，肝、腎功能損傷）發(fā)生率也顯著降低（P<0.05）。可見(jiàn)，血液凈化聯(lián)合烏司他丁療效顯著。

綜上所述，血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療急性PQ中毒療效顯著，可改善患者肺、肝、腎等臟器功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究為回顧性病例對(duì)照研究，雖然采用PSM分析，但仍然具有一定的局限性，今后需設(shè)計(jì)符合倫理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證。