胃泌素釋放肽前體、循環免疫復合物聯合神經元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌中的檢測價值

【摘要】 目的：探究胃泌素釋放肽前體（proGRP）、循環免疫復合物（CIC）聯合神經元特異性烯醇化酶（NSE）在小細胞肺癌（SCLC）中的檢測價值。方法：選擇2018年11月-2021年11月佳木斯大學宏大醫院收治的80例SCLC（SCLC組）和80例NSCLC（NSCLC組）患者作為研究對象。采用ELISA法檢測兩組proGRP水平，采用PEG濁度比色法檢測兩組CIC水平，采用放射免疫法檢測兩組NSE水平。比較兩組三項指標水平，采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線對三種腫瘤標志物診斷SCLC的效能進行檢測。結果：SCLC組的proGRP、CIC及NSE水平均高于NSCLC組（P<0.05）。proGRP、CIC、NSE單獨檢測的ROC曲線位置相差不多，對SCLC診斷均具有較好的敏感度和特異度，三者聯合檢測AUC均顯著大于CIC、NSE，proGRP單獨檢測，差異均有統計學意義（ZCIC=2.141，P<0.05;ZNSE=2.813，P<0.05;ZproGRP=3.309，P<0.05）。結論：proGRP、CIC及NSE聯合檢測對SCLC的診斷價值較高，可作為SCLC早期診斷的指標。

【關鍵詞】 胃泌素釋放肽前體 循環免疫復合物 神經元特異性烯醇化酶 小細胞肺癌

Detection Value of Gastrin-releasing Peptide Precursor， Circulating Immune Complexes and Neuron-specific Enolase in Small Cell Lung Cancer/JIANG Xinzuo. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -151

[Abstract] Objective： To explore the value of gastrin releasing peptide precursor （proGRP）， circulating immune complex （CIC） combined with neuron specific enolase （NSE） in the detection of small cell lung cancer （SCLC）. Method： A total of 80 patients with SCLC （SCLC group） and 80 patients with NSCLC （NSCLC group） treated in Hongda Hospital of Jiamusi University from November 2018 to November 2021 were selected as the research objects. The level of proGRP was determined by ELISA， the level of CIC was determined by PEG turbidity colorimetry， and the level of NSE was determined by radioimmunoassay. The levels of three indexes in the two groups were compared， and the receiver operator characteristic （ROC） curve was used to detect the efficacy of three tumor markers in diagnosing SCLC. Result： The levels of proGRP， CIC and NSE in SCLC group were higher than those in NSCLC group （P < 0.05）. The ROC curve positions of proGRP， CIC and NSE detected separately had little difference and good sensitivity and specificity for the diagnosis of SCLC. However， the AUC of combined detection of three was greater than those of CIC， NSE and proGRP， the differences were statistically significant （ZCIC=2.141， P<0.05; ZNSE=2.813， P<0.05; ZproGRP=3.309， P<0.05）. Conclusion： The combined detection of proGRP， CIC and NSE has high diagnostic value for SCLC and can be used as an index for early diagnosis of SCLC.

[Key words] Gastrin-releasing peptide precursors Circulating immune complexes Neuron-specific enolase Small cell lung cancer

First-author’s address： Hongda Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.036

肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。小細胞肺癌（SCLC）病因復雜，惡化程度高，倍增時間短，侵襲性強，易發生轉移且預后較差[1-3]。處于局限期的SCLC患者5年生存率最高為25%，處于廣泛期的SCLC患者5年生存率最高僅為5%[4-5]。SCLC對放化療具有較高的敏感性，因此早期診斷及針對性治療意義重大。SCLC的標志物常為胃泌素釋放肽前體（proGRP）、循環免疫復合物（CIC）及神經元特異性烯醇化酶（NSE）三種，其在非小細胞肺癌（NSCLC）患者機體中含量極微，在SCLC患者機體中呈現較高水平。因此，對疑似SCLC患者進行三項標志物檢測，可根據其表達水平開展診斷[6-7]。單獨一種標志物診斷SCLC特異度欠缺，因此本研究對三種標志物聯合檢測對SCLC診斷的敏感度、特異度進行探析?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年11月-2021年11月佳木斯大學宏大醫院收治的80例SCLC（SCLC組）和80例NSCLC（NSCLC組）患者作為研究對象。納入標準：（1）符合《肺癌綜合診治規范化手冊》中關于SCLC和NSCLC的診斷標準[8]，且經細胞學檢查確診;（2）為初次診斷，過往未經過抗腫瘤治療。排除標準：（1）肝腎功能異常;（2）肺部結節呈現索條狀或已鈣化[9];（3）合并腫瘤轉移。患者知情同意，研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 檢測兩組proGRP、CIC及NSE三項標志物。于空腹狀態下抽取兩組靜脈血3 mL，離心處理后，取上清液放置于-20 ℃環境中保存。使用ELISA法檢測proGRP，使用放射免疫法檢測NSE，使用ELISA法檢測CIC，試劑盒均購自上海臻科生物科技有限公司，檢測均嚴格按照說明書進行。

1.3 觀察指標 比較兩組proGRP、NSE及CIC。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線對三種腫瘤標志物診斷SCLC的效能予以檢測。診斷標準以病理結果為金標準。敏感度=真陽性例數/（真陽性例數+假陰性例數）;特異度=真陰性例數/（真陰性例數+假陽性例數）;陽性預測值=真陽性例數/（真陽性例數+假陽性例數）;陰性預測值=真陰性例數/（真陰性例數+假陰性例數）;約登指數=敏感度+特異度-1[10]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線對三種腫瘤標志物診斷SCLC的效能予以檢測。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 SCLC組，男43例，女37例;年齡41～78歲，平均（49.52±1.25）歲;局限期21例，廣泛期59例。NSCLC組，男42例，女38例;年齡43～79歲，平均（48.97±1.54）歲;鱗癌53例，腺癌24例，其他3例;Ⅲa期10例，Ⅲb期19例，Ⅳ期51例。兩組性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組proGRP、CIC及NSE比較 SCLC組proGRP、

CIC及NSE水平均高于NSCLC組（P<0.05），見表1。

2.3 血清proGRP、CIC、NSE及三者聯合對SCLC的診斷價值 根據血清檢測結果繪制ROC曲線，proGRP、CIC、NSE單獨檢測的ROC曲線位置相差不多，對SCLC診斷均具有較好的和特異度，三者聯合檢測AUC均顯著大于CIC、NSE，proGRP單獨檢測，差異均有統計學意義（ZCIC=2.141，P<0.05;ZNSE=2.813，P<0.05;ZproGRP=3.309，P<0.05）。見表2和圖1。

3 討論

SCLC是肺癌的常見類型，早期臨床癥狀主要表現為血樣痰、咳嗽、低熱等，但此類癥狀可見于多種疾病，無特異性，多數患者確診時病情發展程度較高，病灶超越胸腔且存在轉移，生存期較短，預后較差[11-13]。多數學者認為，吸煙史、大氣污染、職業接觸等可致SCLC發病。SCLC按照病情分期可劃分為局限期與廣泛期，處于廣泛期的患者只可接受放化療治療，以延長生存期[14]。因此，尋找有效的SCLC標志物從而提高SCLC的早期診斷率，對于延長SCLC患者的生存期、改善其預后具有重大意義。

20世紀80年代，胃泌素釋放肽（GRP）首次被發現于豬的非胃竇組織中，隨后證實其對胃泌素分泌具有良好的促進作用，因而得名胃泌素釋放肽[15]。臨床研究表明，GRP廣泛存在于人腦、胃部的神經纖維中，在胎兒的肺神經內分泌組織中具有較高的表達水平，但在成人的肺神經內分泌組織中表達水平不高[16-18]。細胞生物學顯示，GRP是SCLC細胞分泌的一種腦腸肽激素，該物質是SCLC組織合成和釋放的重要產物之一，其在血漿中無法保持穩定的性質，且半衰期較短，僅為2 min，作為腫瘤標志物的診斷效能不穩定，臨床應用效果不佳[19]。proGRP是GRP的前體結構，與GRP基因表達相同，其表達水平與GRP存在十分顯著的正相關關系，半衰期最高可達28 d，且在血漿中性質穩定，其多項特質均滿足作為臨床腫瘤標志物的條件[20]。有臨床研究顯示，proGRP對GRP的基因表達具有顯著代表性[21]。本研究結果顯示，SCLC組proGRP水平高于NSCLC組（P<0.05）?？梢妏roGRP在SCLC患者機體內呈現高水平表達。NSE是一種常見的糖酵解酶，屬5種二聚體的烯醇化酶異構酶之一，在人類機體內廣泛分布與神經元及神經內分泌細胞中。在正常機體中，NSE表達水平較低，但在與廣泛分布區相關的腫瘤中表達水平較高[22]。SCLC為一種較為典型的神經內分泌腫瘤，神經內分泌分化特征顯著，對NSE的生成促進作用優異，可促使其釋放至血清中，致使SCLC患者的血清中NSE呈現較高的表達水平[23]。本研究結果顯示，SCLC組NSE水平高于NSCLC組（P<0.05）。且有研究表明，不同類型肺癌患者血清中NSE表達量不同，最高的為SCLC，其余依次為大細胞肺癌、鱗狀細胞癌、腺癌。因此后續研究中可將其作為肺癌類型診斷的標志物予以檢測。CIC是一種免疫復合物，在血液循環中廣泛存在，由抗原和相應抗體結合形成，其表達水平是機體進行免疫防衛或自身進行免疫反應的標志。免疫復合物結合其他免疫活性物質在血管中沉積，會致使血管炎等出現，加重組織損傷，引起紅斑狼瘡等一系列疾病。SCLC細胞出現損傷，相應使得CIC呈現出高表達水平。本研究結果顯示，SCLC組CIC水平高于NSCLC組（P<0.05）?？梢奀IC在SCLC患者的機體內呈現出高水平表達。以上三種標志物均在SCLC患者機體內呈現出高水平表達，proGRP、CIC、NSE單獨檢測的ROC曲線位置相差不多，對SCLC診斷均具有較好的敏感度和特異度，三者聯合檢測的AUC均顯著大于CIC、NSE，proGRP，差異均有統計學意義（P<0.05）。小細胞肺癌病因及發展過程均十分復雜，使用單一腫瘤標志物進行診斷受諸多因素影響，穩定性不佳，在臨床應用中具有較大的局限性。因此，可選用proGRP、CIC、NSE三種腫瘤標志物進行早期聯合診斷，有益于病程發展的追蹤、療效的評估、復發及轉移的監測。

綜上所述，proGRP、CIC及NSE聯合檢測對SCLC的診斷價值較高，可作為SCLC早期診斷的指標。

參考文獻

[1]申旺，王希平，葉麗燕，等.胃泌素釋放肽前體和神經元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診療中的應用[J].熱帶醫學雜志，2015，15（9）：1232-1235.

[2]劉琳，朱立強，趙利.血清神經元特異性烯醇化酶/癌胚抗原及胃泌素釋放肽前體/癌胚抗原比值在診斷小細胞肺癌中的價值[J].臨床與病理雜志，2019，39（4）：776-779.

[3]賈禎，劉志廣，姚菁菁，等.低劑量CT掃描聯合血清胃泌素釋放肽前體、神經元特異性烯醇化酶檢測對小細胞肺癌的診斷價值[J].實用醫學雜志，2020，36（13）：1808-1812.

[4]夏國慶，韓一平.血清神經元特異性烯醇化酶與胃泌素釋放肽前體水平評估小細胞肺癌療效及預后的效果研究[J].中國全科醫學，2019，22（35）：4322-4326，4331.

[5] CHUDASAMA D，BARR J，BEESON J，et al.Detection of Circulating Tumour Cells and Survival of Patients with Non-small Cell Lung Cancer[J].Anticancer Research，2017，37（1）：169.

[6] YEUNG K T，MORE S，WOODWARD B，et al.Circulating Tumor DNA for Mutation Detection and Identification of Mechanisms of Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Molecular Diagnosis & Therapy，2017，21（4）：375-384.

[7]余卉，劉少平，余東陽，等.小細胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體和神經元特異性烯醇化酶表達及意義[J].中華實用診斷與治療雜志，2018，32（7）：694-697.

[8]侯麗娜，韓存芝，張建新，等.磁共振擴散加權成像聯合血清腫瘤標志物在小細胞肺癌腦轉移瘤中的應用[J].腫瘤研究與臨床，2018，30（12）：846-850.

[9]米哲濤，陳明曉，田保國.血清胃泌素釋放肽前體與神經元特異性烯醇化酶水平在小細胞肺癌同步放化療中的變化及其意義[J].腫瘤研究與臨床，2021，33（1）：38-41.

[10]金慧英，季偉星.胃泌素釋放肽前體和神經元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診斷和分期中的臨床意義[J].中國衛生檢驗雜志，2019，29（17）：2107-2109.

[11] FUJISAWA T，YAMAGUCHI Y，SAITOH Y，et al.Blood and lymphatic vessel invasion as prognostic factors for patients with primary resected nonsmall cell carcinoma of the lung with intrapulmonary metastases[J].Cancer，2015，76（12）：2464-2470.

[12] GOTO K，KODAMAT，HOJO F，et al.Clinicopathologic characteristics of patients with nonsmall cell lung carcinoma with elevated serum progastrin-releasing peptide levels[J].Cancer，2015，82（6）：1056-1061.

[13] LI H，WANG J，ZHANG G，et al.Detection of plasma T790M mutation after the first generation EGFR-TKI resistance of non-small cell lung cancer in the real world[J].Journal of Thoracic Disease，2020，12（3）：550-557.

[14]賈禎，劉志廣，姚菁菁，等.低劑量CT掃描聯合血清胃泌素釋放肽前體、神經元特異性烯醇化酶檢測對小細胞肺癌的診斷價值[J].實用醫學雜志，2020，36（13）：1808-1812.

[15] LUO D，JIN’AN M A，ZHANG J，et al.Molecular Imaging in vivo Detection of EGFR Mutations in Non-small Cell Lung Cancer[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2017，20（6）：415-420.

[16]周本霞，喻飛，王估清，等.神經元特異性烯醇化酶和癌胚抗原聯合檢測在肺癌與肺結核鑒別診斷中的價值[J].臨床肺科雜志，2015，20（5）：951-952.

[17]張洪葉，楊波，孫鳳榮，等.血清腫瘤標志物胃泌素釋放肽前體和神經特異性烯醇化酶在小細胞肺癌輔助診斷及療效評價中的意義[J].中國腫瘤臨床與康復，2018，25（5）：522-525.

[18] PIERRE J F，NEUMAN J C，BRILL A L，et al.The gastrin-releasing peptide analog bombesin preserves exocrine and endocrine pancreas morphology and function during parenteral nutrition[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2015，309（6）：G431.

[19] SHUI P L，YI W，LANG H， et al.Meta-Analysis of Serum Gastrin-Releasing Peptide Precursor as a Biomarker for Diagnosis of Small Cell Lung Cancer[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2017，18（2）：391-397.

[20] SPERIS V，BIENKOWSKI E，WONG V，et al.Paracrine effects of bombesin/gastrin-releasing peptide and other growth factors on pulmonary neuroendocrine cells in vitro.[J].Anatomical Record，2010，236（1）：53-69.

[21]張婷素，袁春櫻，邱海江，等.血清特異性烯醇化酶、胃泌素釋放肽前體在小細胞肺癌診斷和治療效果評價中的作用[J].中華全科醫學，2019，17（6）：959-961，965.

[22]趙寶祥，李華，張亞君，等.胃泌素釋放前體、神經元特異性烯醇化酶和癌胚抗原在小細胞肺癌中的診斷價值[J].癌癥進展，2020，18（10）：1012-1014，1022.

[23] CHELSEA D，ONEEL P，SHAMILAH L，et al.Synthesis，Expression and Biological Activity of the Prohormone for Gastrin Releasing Peptide（ProGRP）[J].Endocrinology，2005，147（1）：502-509.

（收稿日期：2022-02-25） （本文編輯：程旭然）

①佳木斯大學宏大醫院 黑龍江 佳木斯 154000

通信作者：姜欣佐