2型糖尿病合并細菌性肝膿腫的診治進展

蔣紅雙　鄧敏華　李佳穎

【摘要】 細菌性肝膿腫（pyogenic liver abscess，PLA）是一種可危及生命的感染性肝臟疾病。隨著PLA臨床診治水平的不斷提升，死亡率呈下降趨勢。隨著糖尿病患者發(fā)病率上升，老年性糖尿病合并PLA患者逐漸增多。由于PLA在臨床癥狀及體征方面缺乏特異性，因此在臨床診治中存在的一定的挑戰(zhàn)。近十年來，PLA的發(fā)病機制、診斷、治療方法等出現(xiàn)了新的重大發(fā)展變化。因此本文結(jié)合國內(nèi)外文獻，對我國PLA合并糖尿病患者的臨床診治等方面進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病 細菌性肝膿腫 預(yù)后 臨床診治

Progress in Diagnosis and Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Pyogenic Liver Abscess/JIANG Hongshuang， DENG Minhua， LI Jiaying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -170

[Abstract] Pyogenic liver abscess （PLA） is a life-threatening infectious liver disease. With the continuous improvement of the level of clinical diagnosis and treatment of PLA， the mortality rate showed a downward trend. With the increasing incidence of diabetes， the number of elderly diabetic patients with PLA is increasing. PLA lack of specificity in clinical symptoms and signs， so in the clinical diagnosis and treatment of certain challenges. In the past decade， there have been major new developments and changes in the pathogenesis， diagnosis， and treatment of PLA. Therefore， this article reviews the clinical diagnosis and treatment of PLA patients with diabetes in my country based on domestic and foreign literature.

[Key words] Diabetes mellitus Pyogenic liver abscess Prognosis Clinical diagnosis and treatment

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.040

2型糖尿病（T2DM）是一種因胰島素抵抗和作用缺陷等遺傳因素和環(huán)境因素影響導致糖代謝異常及相關(guān)代謝紊亂的內(nèi)分泌代謝性疾病，其主要臨床特征為慢性高血糖[1]。全球成人糖尿病患病率從1980年的4.7%上升到2014年的8.5%，其中90%～95%的成人糖尿病患者患有2型糖尿病（T2DM）[2]。而細菌性肝膿腫（PLA）是由于細菌侵襲肝實質(zhì)內(nèi)導致的單個或多個膿皰，是當前一種臨床常見的可危及生命的感染性肝臟疾病，近年來，隨著臨床診治水平的提高，其死亡率總體呈下降趨勢。隨著糖尿病患者人數(shù)的逐年增多，2型糖尿病合并PLA的發(fā)病率也逐年升高，特別是老年糖尿病患者合并PLA的數(shù)量增多。但因其臨床癥狀及體征常無特異性征象[2]，容易出現(xiàn)誤診、漏診，導致延誤治療，應(yīng)予以高度重視。本文總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻，結(jié)合筆者臨床體會對2型糖尿病合并PLA的診治進展進行綜述。

1 糖尿病合并PLA的發(fā)病機制

1.1 病因及高危因素 有研究指出解剖結(jié)構(gòu)上追溯肝和膽的胚芽起源于前腸，胃腸道吸收的物質(zhì)經(jīng)門靜脈送進肝臟，進行腸肝循環(huán)等[3]，肝臟與胃腸道聯(lián)系緊密，容易引發(fā)PLA等感染。其中2型糖尿病患者容易誘發(fā)PLA的一般高危因素主要有年齡大，血糖控制不佳以及機體免疫屏障功能下降等[4]，但其具體發(fā)病機制尚未明確。文獻[5]指出，可能存在的原因有：（1）機體抵御的中性粒細胞趨化與血糖波動水平緊密相關(guān)，控制不佳的血糖水平將致使中性粒細胞趨化受阻[6]。（2）高血糖環(huán)境是病菌定殖適宜的培養(yǎng)基，細菌容易在控制不佳的血糖機體環(huán)境下生長、繁殖。（3）長期高血糖水平可致使機體肝臟功能損害，從而誘發(fā)膽汁合成及代謝異常，增加門靜脈及肝實質(zhì)感染的概率，最終導致PLA[7]。（4）部分老年糖尿病患者本身因高齡，機體功能衰退存在，相較非糖尿病一般人群免疫水平低，因此更容易受外界病菌的侵襲[8]。同時PLA的發(fā)生也與膽道疾病、肝移植及消化道介入及侵入性手術(shù)相關(guān)。膽道疾病包括膽囊炎、化膿性膽管炎等，2型糖尿病合并PLA患者因行膽道介入性手術(shù)，如ERCP等逆行性操作，易導致周圍鄰近器官通道損傷，導致病菌侵入[9]。另有肝移植患者因長期服用免疫排斥藥物，以及會較長時間使用中心動脈置管及靜脈通道或其他侵入性操作，機體免疫屏障損壞及清除機制功能降低等原因，致使醫(yī)院獲得性感染風險幾率上升[10]。

1.2 病原學 PLA的致病菌存在地域性差異，在歐美國家，以革蘭氏陰性菌感染多見，其中以大腸桿菌最多見，并且大多與消化道惡性腫瘤、膽道疾病有關(guān)[11]。而中國、韓國、日本等多個東南亞國家及地區(qū)研究認為肺炎克雷伯菌為最主要致病菌[11-12]，其次是大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌等。其中具核梭桿菌引起的PLA發(fā)生率也有所上升[12]。同時高毒力肺炎克雷伯菌感染例數(shù)也日漸增多，需提高警惕[13]。

2 PLA的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) PLA主要臨床表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱，有或無合并寒戰(zhàn)，其次為右上腹部或肋區(qū)疼痛、黃疸、惡心、嘔吐、乏力及消瘦等癥狀[14]，但是部分老年性合并糖尿病PLA患者可表現(xiàn)咳嗽、咳痰、肺部啰音等非特異性癥狀[15]。其機制尚未明確，當前主要理論觀點為糖尿病患者若合并大血管及神經(jīng)傳導相關(guān)病變，可能會提升機體的疼痛閾值，敏感度下降，致使機體針對免疫反應(yīng)作用差，導致臨床癥狀不典型[16]。因此糖尿病合并PLA患者的臨床表現(xiàn)常無特異性征象，漏診及誤診出現(xiàn)率高，容易導致治療干預(yù)延遲。因此如遇臨床中不明原因的發(fā)熱、右上腹痛的患者，需要警惕PLA的可能，盡快完善相關(guān)檢驗及檢查，從而達到早期識別診治目的。當患者合并膿毒血癥時，肝外膿腫并發(fā)癥發(fā)生率明顯提升，特別是合并糖尿病的高齡患者，容易出現(xiàn)腦膜、眼、肺部、胸膜等相關(guān)轉(zhuǎn)移[17]。同時PLA患者中合并膿毒血癥及肝外系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的死亡率大幅高于無轉(zhuǎn)移的患者[18]。其中眼內(nèi)炎是PLA最嚴重的并發(fā)癥[19]，可導致亞急性視力損害，甚至導致視力不可恢復等后遺癥。因此對于早期存在視力急劇下降等眼部不適患者，應(yīng)盡早接受眼科專科檢查。肝膿腫破裂是PLA的另一種常見并發(fā)癥，主要的危險因素為以下幾個方面：糖尿病患者長期不受控制的高血糖狀態(tài)、最大直徑>5 cm的肝膿腫，容易破潰的膿腔壁及產(chǎn)氣型肝膿腫[20]。因此針對合并糖尿病及高年齡者等重點人群，應(yīng)結(jié)合相關(guān)高危因素進行密切觀察和評估患者情況，早期識別和診斷PLA，將有助于改善PLA預(yù)后。

2.2 實驗室檢查 白細胞、中性粒細胞、高敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶是PLA常見的實驗室異常指標[21]。糖尿病合并PLA患者的WBC、hs-CRP、PCT、ALP指標較非糖尿病組患者有所升高。糖尿病合并PLA患者更容易發(fā)生肝功能異常[22]，其中包括ALT、ALP和總膽紅素（TBIL）升高，白蛋白降低，白蛋白降低與肝臟細菌炎癥、肝功能異常有關(guān)。文獻[22]表明，糖尿病合并PLA的患者中的男性患者血紅蛋白降低更明顯，因為機體消耗，患者常表現(xiàn)出貧血，檢驗時可出現(xiàn)血紅蛋白降低等情況，同時關(guān)注血清白蛋白/球蛋白比值可有助于PLA的早期診斷，提升準確率。

2.3 影像學檢查 PLA的主要影像學檢查為B超、CT。其中臨床上常選用B超作為PLA首選的檢查方法，其具有無創(chuàng)且簡潔等優(yōu)勢，能夠幫助發(fā)現(xiàn)早期微小小病灶[23]。不均勻低回聲團是典型PLA的早期B超影像表現(xiàn)。伴隨著病程進展，其影像常表現(xiàn)出低回聲影，形狀不規(guī)則，甚至可出現(xiàn)無回聲影像。中等回聲以及強回聲影亦可出現(xiàn)在不典型肝膿腫B超影像中[23]。因此當針對此類不典型肝膿腫B超影像時，需進一步行腹部肝臟CT檢查以明確。CT對于B超檢查而言具有更高的特異性，尤其適合發(fā)現(xiàn)早期更為微小的膿腫病灶[24]。隨著膿腫病灶變化，影像學表現(xiàn)也各有特點。在膿腫形成期，常表現(xiàn)為低密度肝內(nèi)類囊樣腫塊，邊緣可辨，病灶周圍區(qū)域可出現(xiàn)密度不均一的環(huán)形帶狀影[25]。CT動脈期增強掃描時膿腫區(qū)域可出現(xiàn)規(guī)則性的環(huán)形表現(xiàn)，亦稱（靶形）[26]。MRI在初期可呈現(xiàn)環(huán)形影，但在化膿性炎癥期、膿腫形成初期影像學表現(xiàn)常不典型。當影像表現(xiàn)不明顯，難以確定時，常需結(jié)合臨床，必要時予穿刺活檢以明確診斷。

3 PLA的治療

3.1 藥物治療 糖尿病合并PLA患者抗生素使用時間與預(yù)后緊密相關(guān)[27]，及時、早期地應(yīng)用抗菌治療，其治療效果更佳。由于近年來抗生素的濫用及不規(guī)范使用造成腸道菌群失調(diào)，也導致肺炎克雷伯桿菌感染及其耐藥率增加[28]。因此在初治抗生素選擇時應(yīng)結(jié)合感染途徑、合并基礎(chǔ)疾病等多因素考慮，建議選用針對革蘭氏陰性菌的廣譜抗生素作為一線藥物，其次結(jié)合細菌培養(yǎng)、藥敏試驗等結(jié)果更換或維持抗生素完成治療療程。結(jié)合文獻[28]，將甲硝唑聯(lián)合頭孢曲松或哌拉西林他唑巴坦或環(huán)丙沙星或左氧氟沙星作為一線抗菌推薦，二線治療藥物可選用亞胺培南/美羅培南/多尼培南等。文獻[29]比較了β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類藥物治療的病例，使用氟喹諾酮類藥物是KPLA的有效替代治療，可有效縮短靜脈注射治療和住院的持續(xù)時間。其中老年糖尿病患者選用抗菌藥物時，應(yīng)首先關(guān)注老年人的心功能、腎功能不全因素，盡量選用心臟及腎毒性等相關(guān)副作用低的抗生素類藥物，同時注意復查相關(guān)指標。對于合并高齡、糖尿病基礎(chǔ)、哌拉西林他唑巴坦/頭孢曲松等一線藥物耐藥的患者以及收住ICU等高危感染風險的患者，一旦考慮PLA，應(yīng)當首選碳青霉烯類藥物抗感染治療[30]。

3.2 膿腫引流 經(jīng)皮穿刺引流已成為糖尿病合并PLA的一線首選治療方式[31]。臨床上常用以肝膿腫的最大直徑大小作為治療方式選擇的參考要點。研究顯示肝膿腫的最大直徑常提示住院時間延長和預(yù)后不良[32]。因此建議單發(fā)并且大小<3 cm的肝膿腫予以單純抗生素治療。對于5～10 cm為界限的肝臟大膿腫優(yōu)先選用抗生素聯(lián)合經(jīng)皮穿刺引流。對于>10 cm的巨大膿腫可以連續(xù)置管引流聯(lián)合膿腔區(qū)域沖洗治療。相較而言大肝膿腫患者更為需要積極的治療策略和仔細監(jiān)測。如果膿腫未完全液化或者多房的膿腔則不適合應(yīng)用經(jīng)皮穿刺引流治療。Cadar等[33]的研究顯示進行超聲引導下經(jīng)皮引流和黏液溶解劑腔內(nèi)滴注治療，有助于多房肝膿腫治療，通過使用黏液溶解劑促進膿腫的排出。部分患者在首次穿刺引流失敗或者不徹底時，需要進行再次或多次穿刺。穿刺時需關(guān)注機體有無低蛋白血癥，研究顯示合并低蛋白血癥的PLA患者首次穿刺失敗率易上升[34]。研究表明，絕大多數(shù)單個直徑≤3 cm的肝膿腫對單純抗生素治療有效。國內(nèi)有學者嘗試在膿腫內(nèi)滴注抗生素治療大型多房肝膿腫，可迅速達到臨床癥狀的緩解[35]，但此方法臨床應(yīng)用報道數(shù)仍較少，值得期待。

3.3 外科手術(shù)治療 肝膿腫外科手術(shù)治療主要適用于：（1）膿腫腔壁有破潰可能;（2）經(jīng)抗感染治療以及膿腫引流療效不佳;（3）多房及多腔隙間隔;（4）特殊位置的肝膿腫;（5）穿刺引流引起腹腔內(nèi)感染;（6）合并惡變可能[36]。當直徑>5 cm時即可開始手術(shù)干預(yù)[37]，如條件適合，亦可提前手術(shù)治療，因為其治療失敗、繼發(fā)性手術(shù)、住院、發(fā)病率和死亡率與穿刺引流相當。目前較為常用的手術(shù)方式有腹腔鏡下經(jīng)腹肝膿腫切開引流、開放經(jīng)腹肝膿腫切開引流及肝部分切除術(shù)等術(shù)式[38]。腹腔鏡下的膿腫切開引流術(shù)應(yīng)用更為廣泛，它安全且可重復性更高，而且可用于大型多位點肝膿腫病例，同時腹腔鏡微創(chuàng)治療相較于經(jīng)皮和手術(shù)開放方法相比具有獨特的優(yōu)勢。來源于膽道相關(guān)疾病的PLA需同時膽管引流，保持其膽道通暢，可有助于改善預(yù)后。若膿腫已破潰導致外滲感染胸膜腔及其他腹腔內(nèi)臟器時，需進行胸膜腔、腹腔引流等。腹腔鏡下肝膿腫切開引流術(shù)失敗，或合并多房膿腫以及病灶多分布區(qū)域集中時，進行手術(shù)切除部分肝臟可有效解決感染性臨床病癥[39]。

3.4 其他治療 當肝膿腫的個數(shù)少、體積小時，可給予保護肝臟、充分營養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及糾正低蛋白血癥等對癥支持處理。亦有學者研究顯示，配合中醫(yī)的藥物治療，其治療效果、住院天數(shù)及預(yù)后等均優(yōu)于對照組[40]。

綜上所述，合并糖尿病PLA老年患者相較于非合并糖尿病PLA患者病因、臨床癥狀及治療有所側(cè)重，合并糖尿病PLA老年患者應(yīng)該嚴格控制血糖，結(jié)合病情早期肝膿腫引流，并針對性應(yīng)用抗生素治療，有助于患者獲得更好的預(yù)后。

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（收稿日期：2022-04-18） （本文編輯：姬思雨）

①廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 廣西 南寧 530007

通信作者：李佳穎